Artikkel
Sammendrag
Arvelige nevrodegenerative sykdommer karakteriseres ofte ved sammenheng mellom nevrologisk sykdomsmanifestasjon ogamplifikasjon av spesielle basetripletter i forskjellige, definerte gener i pasientens arvestoff (DNA). Dettemolekylærgenetiske fenomenet ble først beskrevet som årsak til spinal og bulbær muskelatrofi samt fragil X-syndrom i1991. Siden den tid er 11 andre arvelige nevrodegenerative sykdommer funnet assosiert med slike trinukleotidrepeterte(TNR) ekspansjoner. Korte cytosin-adenin-guanin (CAG)-ekspansjoner er karakteristisk for åtte forskjellige arveligenevrodegenerative sykdommer som vil bli gitt oppmerksomhet her. Disse sykdommene er: Huntingtons chorea, spinal ogbulbær muskelatrofi, dentatorubropallidolysisk atrofi samt spinocerebellar ataksi type 1, 2, 3, 6 og 7.
I normalbefolkningen er TNR vist å være lengdepolymorfe elementer som nedarves stabilt. Ved de forannevnte sykdommerderimot, er de respektive TNR-elementene ustabile ved at TNR-elementene vokser ved meiotiske ekspansjoner og nye,forøkede, lengdevarianter manifesteres i neste generasjon. Disse sykdommene øker i alvorlighetsgrad med laveredebutalder i påfølgende generasjoner. Dette forklares molekylært ved at det er en klar omvendt korrelasjon mellomdebutalder og TNR-ekspansjonens størrelse.
Basetripletten CAG koder for aminosyren glutamin (Gln, Q) og følgelig vil ekspansjon av antall CAG-tripletter føretil inkorporering av tilsvarende antall, sammenhengende, glutaminer i proteinets polypeptidkjede (polyglutaminstrekk).Proteiner som inneholder ekspanderte polyglutaminstrekk presipiterer på grunn av selvaggregering. Dette sees isammenheng med selektivt tap og degenerasjon av nevronale celler.