En ung kvinne som ville ta sin diabetes alvorlig

Artikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    En 27 år gammel kvinne ble innlagt i lokalsykehus i november 1996. Hun hadde hatt type 1­diabetes siden hun var 13år. Sykdommen hadde vært svært dårlig regulert i mange år, med Hb A1c­verdier på 13-15%. Hun hadde ogsåbetydelige spiseproblemer i form av anoreksi og bulimi. I perioder lot hun helt være å ta insulin, i den hensikt å gåned i vekt. Etter hvert utviklet hun senkomplikasjoner med perifer og autonom neuropati, nefropati med proteinuri ogretinopati. Siste øyelegekontroll tre måneder før den aktuelle innleggelsen viste binokulær retinopati medmikroaneurismer, eksudater og mulig begynnende karproliferasjon.

    Det siste halvåret hadde hun kroniske væskende sår på leggene. Sårene var sannsynligvis sekundærinfiserte diabetiskehudforandringer (necrobiosis lipoidica). Flere perorale antibiotikakurer (cefalotin, ciprofloksacin) hadde ikke hatteffekt. Pasienten var svært skeptisk til sykehusinnleggelse på grunn av en traumatisk opplevelse seks år tidligere. Hunvar da innlagt med ketoacidose, utviklet akutt lungesviktsyndrom og måtte respiratorbehandles. Til slutt lot hun segimidlertid overtale til innleggelse for intravenøs antibiotikabehandling.

    Ved innleggelsen var hun i god allmenntilstand. Vekten var 46 kg, høyden 170 cm, og blodtrykket var 97/63 mm Hg.Temperaturen var 37,2 °C. Det var intet å bemerke ved undersøkelse av hjerte og lunger, og det var ingen perifereødemer. På høyre legg fantes to større, overflatiske sår med gul sekresjon. Neurologisk undersøkelse viste redusertsensibilitet perifert i begge underog overekstremiteter samt utslukkede dype senereflekser i underekstremiteter.

    Blodprøver: Hb 12,8 g/100 ml, SR 58 mm, leukocytter, CRP, Na, K og kreatinin normale. Hb A1c var 17,7%,fruktosamin 401 µmol/l, albumin 29 g/l, totalkolesterolnivå 9,2 mmol/l, triglyserider 1,8 mmol/l. Urinstiks visteprotein 31, glukose 31, blod 11. Totalprotein i døgnurin var 1,29 g/døgn. Bakteriologisk undersøkelse av sårsekretviste rikelig vekst av gule stafylokokker. Røntgen av begge underekstremiteter viste ingen tegn til osteomyelitt. Detble startet behandling med ciprofloksacin 200 mg x 2 intravenøst.

    I utgangspunktet stod hun på multiinjeksjonsregime med insulin. De siste månedene før innleggelsen hadde hun nestenikke tatt insulin i det hele tatt. Nå var hun blitt sterkt motivert for å bedre blodglukosekontrollen. Dette skyldtesikke minst at hun var blitt skremt av at et par unge diabetikere i distriktet nylig hadde dødd av ketoacidose. Underinnleggelsen tok hun krystallinsk insulin 6-16 IE før måltider og insulin NPH 36-42 IE om kvelden. Blodsukkeret underoppholdet lå nå for det meste på «normale» verdier: 5-10 mmol/l.

    Ved spiseforstyrrelser, der pasienten lar være å ta insulin i den hensikt å gå ned i vekt, er slike HbA1c­verdier ikke uvanlige. Hb A1c avspeiler blodsukkernivået de siste to til tre månedene. Med HbA1c på 17,7% har gjennomsnittsblodglukosenivå vært over 25 mmol/l (1).

    Fire til fem dager ut i sykehusoppholdet utviklet hun raskt ødemer i underekstremiteter, omkring øyne og i resten avansiktet, på hender og abdominalt. Klinisk undersøkelse gav mistanke om ascites. Røntgen thorax viste små mengderhøyresidig pleuravæske. Blodtrykket holdt seg normalt. Man startet behandling med furosemid peroralt i små doser.

    Omtrent samtidig fikk hun stigende verdier i leverenzymanalysene: ALAT 246 U/l, ASAT160 U/l, ALP 474 U/l, GT 603U/l, og kreatininnivået var 44 µmol/l. Ultralydundersøkelse viste forstørret lever uten fokal patologi. På grunn avmistanke om leverpåvirkning ble ciprofloksasin seponert etter en ukes behandling.

    Årsaken til ødemene kunne være minst to: nefrotisk syndrom eller insulinødemer. Diabetisk nefropati er denvanligste årsaken til nefrotisk syndrom (2). Ved nefrotisk syndrom er døgnutskillingen av protein definisjonsmessigover 3,5 g per 1,73 m2 kroppsoverflate. Utvikling av hypoalbuminemi, hyperlipidemi, forhøyet blodtrykk ogødemer er vanlig. Tidligere mente man at ødemene ved nefrotisk syndrom skyldtes hypoalbuminemi. En mer sannsynligforklaring er at ødemene skyldes natriumretensjon og hypervolemi som følge av redusert natriumutskilling i nyrene (2).Redusert natriumutskilling opptrer tidlig i utviklingen av nefrotisk syndrom. Dette forklarer at ødemer kan opptre førbetydelig reduksjon i plasmaalbuminnivå. Vår pasient hadde høy proteinutskilling, hyperlipidemi og ødemer, og vi tenktederfor på nefrotisk syndrom. Normalt/subnormalt blodtrykk og lavere proteinutskilling enn det som definisjonen avnefrotisk syndrom krever, fikk oss til å lete etter andre årsaker til ødemene.

    Høye insulindoser kan forårsake perifere ødemer. Særlig sees det ved start av insulinbehandling, ved hurtigkorreksjon av tidligere dårlig kontrollert diabetes og etter behandling av ketoacidose. Ødemene skyldes sannsynligvisde akutte endringer i natrium-og­vann­balansen man kan få når den osmotiske diuresen og dehydreringen opphører. Itillegg øker insulin i seg selv natriumreabsorpsjonen. Ødemene er forbigående (3).

    Økning i nivåene av levertransaminaser og alkalisk fosfatase er en kjent bivirkning av ciprofloksacin. Endogfulminant hepatitt og levernekrose er beskrevet. Leverpåvirkningen kan også muligens forklares av leverstuvning/ødem iforbindelse med de generelle ødemene.

    Pasienten ble utskrevet etter ni dager. Sårene på leggene var leget og var ikke lenger væskende.Levertransaminasenivåene var synkende. Hun var motivert for å fortsette den gode blodglukosereguleringen.

    To uker etter utskrivelsen kom hun til øyelegekontroll. Hun fortalte da at hun under sykehusoppholdet fikk relativtraskt innsettende tåkesyn som hadde vedvart siden. Det ble påvist betydelig sentral retinopati med blødning, eksudat,ødem og tendens til karproliferasjoner i begge øyne. Visus var betydelig svekket: 0,32 på høyre øye, 0,31 på venstreøye (med egen brille). Tensjonen var normal. Tilstanden var betydelig forverret på tre måneder. Det ble utførtfotokoagulasjon med argonlaser binokulært.

    Kontroll på medisinsk poliklinikk dagen etter viste lave/subnormale egenmålinger av blodglukose, og hun rapportertehyppige følinger. Klinisk hadde hun ikke lenger ødemer. Blodprøver: Hb A1c 11,1%, fruktosamin 236 µmol/l, SR112 mm, albumin 33 g/l, kreatinin, ASAT og ALAT nå normale, GT 258 U/l, ALP 347 U/l. Insulindosene ble så redusertnoe.

    Hun hadde hatt en meget hurtig korreksjon fra svært høye til nærmest subnormale blodglukoseverdier. Hb A 1c bleredusert fra 17,7% til 11,1% på under en måned. Det er vist at selv om Hb A 1c avspeiler blodglukosenivået de siste 2-3måneder, bidrar "nyere" blodglukoseverdier relativt mer til Hb A1c­verdien enn det som ligger lenger tilbakei tid (4). Vår pasient med sin betydelige blodglukosereduksjon de siste fire uker illustrerer dette poengetgodt.

    I månedene som fulgte, fortsatte den gode blodglukosereguleringen. Fem måneder etter innleggelsen var HbA1c 6,1%. Synet ble ikke bedre, snarere verre. To måneder etter forrige øyelegekontroll var retinopatienbetydelig hissigere, med proliferasjoner, blødninger og ødem. Hun fikk supplerende laserbehandling. Etter ytterligereto til tre måneder oppstod så corpusblødning, først i høyre, senere i venstre øye. Det ble utført vitrektomi i høyreøye og ytterligere laserbehandling binokulært ved regionsykehus. Etter vitrektomien utviklet hun høyresidig irisrubeoseog et smertefullt hemoragisk glaukom, som ble behandlet med acetazolamid kapsler, timolol og deksametasonøyedråper.

    Tilstanden roet seg ikke til tross for intens funduslaserbehandling, og etter tre måneder ble glaukomet operert medvellykket resultat.

    Den kraftige fotokoagulasjonen medførte betydelig synsfeltutfall i høyre øye. Ett år etter innleggelsen hadde hunvisus 0,31 binokulært. Trykket var blitt normalt og retinopatien betydelig bedret. I mars 1998 hadde hun en nærmestutbrent retinopati. Visus var fortsatt betydelig redusert, med synsfeltutfall i høyre øye. Med briller hadde hunforholdsvis god leseevne. Irisrubeosen var gått helt tilbake.

    Pasienten utviklet en meget raskt og dramatisk progredierende retinopati. Dette falt i tid sammen medinnleggelse i sykehus og hurtig korreksjon av blodglukose fra svært høye til normale verdier. Resultatet ble varig ogbetydelig synssvekkelse. Det er nærliggende å tenke seg at den store nedreguleringen i blodglukose har bidratt til detdramatiske forløpet. Under oppholdet i avdelingen og ved utskrivning var pasienten motivert for god blodglukosekontrollog styrte i stor grad selv insulindoseringen. Vi var også fornøyd med den gode blodglukosekontrollen, og var nok mestopptatt av infeksjonskontroll. Det store spørsmålet blir om det var noe man kunne gjort annerledes for å unngå enbetydelig synssvekkelse hos et ungt menneske.

    Diskusjon

    I flere intervensjonsstudier fra 1980­årene, der blodglukosereguleringen ble bedret i løpet av kort tid, ble detbeskrevet en uventet opptreden av diabetisk retinopati etter 3-12 måneder hos pasienter som ved studiestart ikke hadderetinopati. Hos en del pasienter som på forhånd hadde noen grad av retinopati, kom en rask forverring. I mangetilfeller gikk retinopatien helt eller delvis tilbake etter noen måneder, særlig der forandringene var beskjedne iutgangspunktet. I en del tilfeller der det forelå mer uttalt ikke­proliferativ retinopati, ble det beskrevet permanentforverring i form av proliferasjoner, corpus vitreum­blødninger og maculaødem. Den raske forverringen av retinopati bleoftest sett der glukosylert hemoglobin var høyt på forhånd og falt mye i forbindelse med intensivert diabetesbehandling(5-8).

    Nylig ble denne problemstillingen belyst i den store amerikanske DCCT­studien (Diabetes Control and ComplicationsTrial) (9, 10). I denne studien deltok 726 pasienter med type 1­diabetes uten retinopati og 715 pasienter med mild tilmoderat retinopati ved inklusjon. Pasientene ble randomisert til enten konvensjonell eller intensiv behandling, ogøyebunnen ble bedømt ut fra sjufelts fundusfotografier hver 6. måned. Retinopatien ble klassifisert ut fra en megetfingradert skala på 25 trinn. En forverring på tre trinn eller mer etter seks eller 12 måneder, opptreden av bløteeksudater eller intraretinale karforandringer eller utvikling til enten alvorlig ikke­proliferativ retinopati,proliferativ retinopati eller klinisk betydningsfullt maculaødem ble betegnet som "tidlig forverring" (earlyworsening).

    Man påviste tidlig forverring etter seks eller 12 måneder hos 13,1% av de 711 pasientene iintensivbehandlingsgruppen og hos 7,6% av de 728 som fikk konvensjonell behandling. Etter 18 måneder var det skjedd entilbakegang hos 51% og 55% i de respektive grupper. Tidlig forverring var likevel en markør for fortsatt forverring avretinopati, slik at ytterligere utvikling fra 18­månedersnivået var omtrent dobbelt så hyppig hos pasienter med tidligforverring som hos dem uten.

    Imidlertid var langtidseffekten av intensivbehandlingen så god at det endelige resultat var bedre hosintensivbehandlede pasienter som fikk tidlig forverring enn hos konvensjonelt behandlede uten tidlig forverring. Etterat man hadde fulgt 1300 pasienter i fire år eller mer, fant man til slutt en risikoreduksjon på nesten 80 % iintensivgruppen.

    De viktigste risikofaktorene for tidlig forverring var høyt Hb A1c før inklusjon og hvor mye HbA1c falt etter start av behandlingen. Tidlig forverring forekom imidlertid også hos noen pasienter som ikkehadde bedret sitt Hb A1c. De fleste tilhørte den konvensjonelt behandlede gruppen, og hos disse antasforverringen å bero på retinopatiens progredierende natur. Lengre diabetesvarighet var også en risikofaktor. Grad avretinopati ved start var risikofaktor for utvikling av bløte eksudater og intraretinale karforandringer. Risiko fortidlig forverring økte med økende albuminutskilling i den intensivbehandlede gruppen.

    Det er bemerkelsesverdig at man i denne studien ikke fant holdepunkt for at det var avgjørende hvor raskt HbA1c falt, idet det ikke var forskjell på forekomsten av tidlig forverring hos dem som fikk hele HbA1c­fallet i løpet av tre måneder og dem der fallet skjedde over seks til ni måneder. Studien var imidlertidikke konstruert for å belyse dette spørsmålet.

    Tidlig forverring etter et fall i Hb A1c på 2-3% i forbindelse med overgang til insulinbehandling er ogsåbeskrevet ved type 2­diabetes (11, 12).

    Hvilke mekanismer ligger til grunn for tidlig forverring av retinopati?

    Den viktigste risikofaktor for utvikling av diabetisk retinopati er den totale glukoseeksposisjon over tid (13).Retinopati kommer primært til uttrykk gjennom karskade, og forstyrrelser i autoregulering ogblodgjennomstrømningsmønster kan være viktige patogenetiske faktorer ved tidlig forverring (14). Blodgjennomstrømningeni retina er økt og autoreguleringen av oksygentilførselen nedsatt ved hyperglykemi, og autoreguleringen blir i økendegrad forstyrret ved økende grad av retinopati (8). Brinchmann-Hansen og medarbeidere fant at karene i retina haddestørre diameter i øyne med tidlig forverring, forenlig med økt blodgjennomstrømning (15). Fall i blodgjennomstrømningeni retina kort tid etter gjennomføring av streng diabetesregulering ser ut til å være forbundet med lav risiko fortidlig forverring, mens en supranormal blodgjennomstrømning i macula og fravær av reduksjon i retinalblodgjennomstrømning er prediktorer for tidlig forverring (16, 17).

    Det er påvist en rask stigning i IGF­1 (insulinliknende vekstfaktor­1) fra lave til normale verdier parallelt medbedret diabetesregulering og tidlig forverring av retinopati (18). Sammen med påvisning av at proliferativ retinopatible bedret etter ablasjon av hypofysen (19), og dyreeksperimentelle holdepunkter for at retinal nydanning av kar kanhemmes med en somatostatinanalog (20), har dette vært tatt til inntekt for at IGF­1 er av betydning ved tidligforverring av diabetisk retinopati (14).

    Når det gjelder mekanismene for sammenheng mellom glukosereguleringen og utvikling av diabetisk retinopati generelt,er det særlig tre mekanismer forskningen konsentrerer seg om. Disse kan tenkes å interferere med hverandre.

    Den ene befatter seg med økt aktivitet i den såkalte polyolreaksjonskjeden, der enzymet aldose reduktase katalysereromdanning fra glukose til sorbitol med intracellulær opphopning av sorbitol til følge (21).

    Den andre hypotesen gjelder proteinkinase C, som aktiveres ved hyperglykemiindusert økning i diacylglyserolnivået.En spesifikk hemmer av proteinkinase C­b er vist å hemme hemodynamiske forandringer i retina og permeabilitetsøkning iretinalkar indusert av VEGF (karendotelvekstfaktor) i dyreforsøk (22, 23).

    Den tredje hypotesen befatter seg med "avanserte glykosyleringsendeprodukter" (AGE). Dette er proteiner som erglykosylert og modifisert gjennom en kjede kjemiske prosesser. Det er påvist en assosiasjon mellom opphopning avAGE­modifiserte proteiner og mikrovaskulære komplikasjoner, og det er vist at utviklingen av retinopati kan forsinkesav aminoguanidin (som hemmer danningen av AGE) hos dyr (24). Injeksjon av AGE i glasslegemet hos dyr økte VEGF iretina. Denne vekstfaktoren finnes i økt konsentrasjon i diabetiske retinae, og i dyreforsøk kan den indusereforandringer som likner diabetisk retinopati (25). VEGF stimulerer proteinkinase C­aktivitet (22). Hvordan dissemekanismene eventuelt er ansvarlig for tidlig forverring av diabetisk retinopati, er ikke kjent.

    Vår pasient

    Vår pasient fikk et meget betydelig Hb A1c­ fall på mer enn 11 prosentpoeng (fra 17,7% til 6,1%) i løpetav fem måneder. Pasienten hadde en spiseforstyrrelse og holdt vekten nede ved dels å unnlate å ta insulin. Pasien­ termed kombinasjonen spiseforstyrrelse og diabetes mellitus kan erfaringsmessig ha svært høye Hb A1c­verdier.Vår pasient var på kort tid blitt motivert for god regulering. Hun ble under oppholdet oppfordret til å redusere dosenenoe, men fordi man konsentrerte seg om å holde blodglukosenivået akseptabelt av hensyn til infeksjonen og ikke haddetilstrekkelig oppmerksomhet rettet mot risiko for forverring av øyekomplikasjonene, ble hun ikke direkte oppfordret tilå unngå brå senking av blodglukosenivået.

    Disponerende faktorer

    I tillegg til et meget høyt Hb A1c i utgangspunktet og et stort og raskt fall hadde pasienten også langdiabetesvarighet (14 år) og en langt fremskreden retinopati med mulig begynnende proliferative forandringer. Etliknende alvorlig forløp er tidligere beskrevet hos pasienter med proliferativ og alvorlig ikke­proliferativ retinopati(8, 10). Hun hadde også nefropati, som i Diabetes Control and Complications Trial var relatert til tidlig forverring iintervensjonsgruppen.

    Forløp

    Retinopatien har etter to år (oktober 1998) falt til ro (ingen proliferasjoner, ingen tegn på aktivitet), ogpasientens visus på det beste øyet har bedret seg i forhold til dårligste nivå. Diabetes Control and ComplicationsTrial viste betydelig risikoreduksjon for forverring av retinopati hos de intensivbehandlede pasientene på lang sikt,også hos dem som fikk tidlig forverring. Hos 50% var forverringen gått tilbake innen seks til 12 måneder. Hos vårpasient er bedringen trolig for en stor del effekt av spesifikk behandling (funduslaser, vitrektomi). Hun har klart åopprettholde en middels god glukoseregulering med de fleste Hb A1c­verdier under 9%. I hvilken grad godglukoseregulering er av betydning for bedring på lang sikt ved så langtkommen retinopati som hun hadde, gir DiabetesControl and Complications Trial ikke svar på, idet pasientene der hadde mildere grad av retinopati.

    Hva kunne ha vært gjort annerledes?

    I ettertid ser vi at det ville vært ønskelig å unngå et så stort og raskt fall i Hb A1c. Retinopati haren tendens til å progrediere, men det er likevel sannsynlig at det stormende forløpet hos vår pasient har sammenhengmed dette fallet, særlig fordi hun hadde flere andre disponerende faktorer. Selv om det er vanlig å anta, er det dogfortsatt ikke vist at en langsommere reduksjon i Hb A1c gir mindre risiko for tidlig forverring.

    Burde hun vært laserbehandlet før man startet med intensiv behandling? Diabetes Control and Complications Trialanbefaler nå at dette gjøres hvis man planlegger en betydelig reduksjon i Hb A1c hos pasienter som haralvorlig ikke­proliferativ retinopati eller begynnende proliferativ retinopati (9). Hos vår pasient var bedringen iglukosekontroll ikke planlagt, og problemstillingen ble derfor ikke diskutert ved siste øyekontroll førinnleggelsen.

    Konklusjon

    Diabetisk retinopati kan forverres kort tid etter betydelig nedregulering av gjennomsnittlig blodglukosenivå. I enstor del av tilfellene er forverringen forbigående, og ved bibeholdt god regulering er prognosen bedre enn ved fortsattdårligere regulering på lang sikt.

    Torgun Wæhre

    Tor Odberg

    Helge Kapelrud

    Kunnskapsprøve på
    http://dnlfquiz.tangen.no

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media