Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1998

Redaksjonelt
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Nobelprisen i medisin eller fysiologi for 1998 er tildelt de amerikanske forskerne Robert F. Furchgott, Louis J.Ignarro og Ferid Murad for deres studier av den rolle nitrogenmonoksid (NO) har som signalmolekyl i det kardiovaskulæresystemet. Alfred Nobel tjente sin formue på dynamitt, som inneholder glyserylnitrat, og nobelprisen går i år tilstudier som bl.a. påviser at glyserylnitrat utøver sin effekt via NO, noe som i seg selv er et interessant poeng.Alfred Nobel selv led for øvrig av koronar hjertesykdom, men nektet å ta glyserylnitrat da han kjente til denmedfølgende hodepinen etter mange års arbeid med dette stoffet. Han kunne ikke tro at glyserylnitrat kunne ha noenpositive effekter mot brystsmerter.

    Det var Furchgotts gruppe som la grunnlaget for det aktuelle forskningsfeltet da han sammen med Zawadzki viste atendotelcellene har en nødvendig rolle for avslapningen av arterier som blir stimulert med muskarinagonister (1). Erendotelet fjernet, forblir tensjonen i muskelcellene upåvirket. De konkluderte med at endotelcellene frigjør en megetlabil, diffunderbar substans som de kalte "endothelial derived relaxing factor" (EDRF). Det ble så vist at EDRFaktiverer den cytoplasmatiske formen av guanylyl syklase, enzymet som katalyserer danningen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) fra guanosin trifosfat. Syklisk GMP påvirker cellene på ulike måter, men i denne forbindelse er detaktiveringen av den cGMP-avhengige proteinkinasen, med fosforylering av enzymets substrater som resultat, som er avstørst betydning. Via hittil ufullstendig kjente mekanismer fører aktivering av denne kaskaden til et lavereintracellulært nivåav kalsiumioner og avslapning av glatt muskulatur. I 1986 konkluderte Furchgott og Ignarro uavhengigav hverandre med at EDRF er identisk med gassen NO (2, 3). Dette kom som en overraskelse siden det var første gang detvar vist at en gass virker som signalmolekyl. Murad, den tredje av årets nobelprisvinnere, hadde imidlertid i 1977påvist at glyserylnitrat frigjør NO og fremsatte en hypotese om at endogene forbindelser også kan utøve sine effektervia dette signalmolekylet (4). På det tidspunktet var det imidlertid ingen studier som understøttet denne teorien.

    Identifikasjonen av EDRF som NO initierte en rekke studier, og i de 11 årene som har gått har man funnet atNO-kaskaden inngår i mange reaksjoner (5, 6). I organismen dannes NO fra aminosyren arginin i en reaksjon somkatalyseres av en familie nitrogenoksid syntaser (NOS): type I NOS (nNOS) som først ble beskrevet i nerveceller, typeII NOS (iNOS) som induseres av bakterieprodukter (f.eks. lipopolysakkarid) i flere celletyper, og type III NOS (eNOS)som først ble identifisert i endotelceller (7). Nitrogenmonoksid har ulike roller i forskjellige vev, ogkonsentrasjonen av denne gassen er av kritisk betydning. I høye konsentrasjoner virker NO toksisk på cellene ved ataktiviteteten i respirasjonskjeden blir redusert ved hemning av cytokrom c oksidase. I tillegg dannes frie radikalersom kan skade cellenes bestanddeler. På denne måten kan NO virke toksisk på bakterier og parasitter, og spille en rollei vårt forsvar mot mikrober. Dette er imidlertid et tveegget sverd. Frigjør de hvite blodcellene for mye NO tilsirkulasjonen, kan resultatet bli sirkulatorisk sjokk.

    I fysiologiske konsentrasjoner har NO en rekke funksjoner. I hjertet og blodkar fører økte konsentrasjoner av NO tiløkt aktvitet av den cGMP-avhengige proteinkinasen med redusert blodtrykk som følge. Nitrogen monoksid er ustabilt ognedbrytes i løpet av sekunder. Dette drar man nytte av når man benytter NO som inhalasjonsterapi ved akuttlungesviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome (ARDS)). Den korte levetiden gjør at NO i hovedsak har en lokaleffekt i lungene. Effekten av NO på blodkar er også av betydning for ereksjonen siden NO som blir frigjort fra nerver ipenis, forårsaker økt blodtilførsel. Sildenafil (Viagra) utøver sin effekt ved å hemme nedbrytningen av cGMP. Videre erdet vist at NO har sentralnervøse effekter.

    Nobelprisen til Furchgott, Ignarro og Murad er helt ukontroversiell og går til forskere som har gitt banebrytendebidrag til et av dagens mest spennende forskningsfelter. Deres studier har allerede besvart problemstillinger som er avinteresse både for basalforskere og klinikere, og det er grunn til å tro at fremtidig forskning vil finne atNO/cGMP-systemet har viktige oppgaver på andre områder enn det som er beskrevet her.

    Robert F. Furchgott ble født i 1916 i South Carolina og tok sin doktorgrad i biokjemi i 1940. Han arbeidernå i New York og har mottatt en rekke priser for sin forskning. Ferid Murad ble født i Indiana i 1936, erutdannet lege og arbeider nå ved University of Texas Medical School i Houston. For toår siden delte Furchgott og MuradAlbert Lasker Basic Medical Research Award og deres artikler i JAMA i den anledning kan anbefales (8, 9). Dette er denmedisinske utmerkelsen som henger høyest i USA og med årets tildeling av nobelprisen til Furchgott og Murad har totalt61 vinnere av Albert Lasker Medical Research Award senere mottatt nobelprisen. Louis J. Ignarro ble født i New York i1941. Han er farmasøyt og arbeider ved UCLA School of Medicine.

    Mårten Sandberg

    Vasanti Natarajan

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media