I den senere tid er en rekke argumenter mot at melanomer kan være forårsaket av solstråling blitt fremsatt ifag- og ukepresse. De vitenskapelige argumentene for og imot en årsakssammenheng blir her gjennomgått. Mange avmotargumentene faller bort dersom man antar at intermitterende solstråling er mer melanomfremkallende enn jevnt fordeltstråling, som utearbeidende personer er utsatt for. Ultrafiolett stråling kan ikke fremkalle melanomer hos vanlige mus,men hos en rekke andre forsøksdyr. Disse funnene, sammen med majoriteten av de epidemiologiske data, antyder sterkt atsolstråling kan forårsake melanomer. UVA-stråling ser ut til å spille en vesentlig rolle. På bakgrunn av disse dataforeslås en ny hypotese for melanominduksjon: Stråling som absorberes av melanin i melanocytter, danner frie radikalersom kan gi mutasjoner og malign transformasjon. Melanin i de øvre hudlag, derimot, virker beskyttende, siden deradikalene som dannes der, ikke kan nå DNA i melanocyttene.
For noen måneder siden kunne vi i norsk presse lese at fremtredende engelske forskere mente at det ikke var noensammenheng mellom kutant malignt melanom og solstråling, men at denne hudkreftformen har helt andre årsaker. Går vi tilkildene, British Medical Journal og Lancet fra 1995 og 1996, finner vi sterkt motstridende utsagn som: “Melanomer erårsaksmessig knyttet til soleksponering” (MacKie), “UV fra solen er den sterkeste og mest konsistente risikofaktor formalignt melanom” (Whiteman), “Noen forskere uttrykker en kvasireligiøs sikkerhet når det gjelder sammenhengen mellomsolskinn og melanomer” (Rees), “Frykt blir skamløst brukt til å skremme folk ut av solen og inn i føflekk-klinikkene,”“Melanomer blir oppfunnet, ikke funnet” (Shuster), “Sammenhengen mellom sol og melanomer er basert mer på tro enn påvitenskap” (Karnachow). Alle de nevnte personene er kjente forskere, og det er av interesse å se hva de bygger sinesterke utsagn på.
Jeg vil i det følgende gi en oversikt over de vitenskapelige fakta som taler for og imot at solstråling forårsakermaligne melanomer i huden.
Vitenskapelige funn som taler for og imot en årsakssammenheng mellom melanomer og solstråling
En rekke forskere har forsøkt å finne ut om UV-stråling fra solen kan forårsake melanomer. I tabell 1 (1-4) er de viktigste funn som taler for at det er en positiv årsakssammenheng ført opp, mensi tabell 2 (1, 5-12) er observasjoner som taler mot en årsakssammenheng angitt.
En vurdering av betydningen av de enkelte observasjoner
Det at argumentene for er flere enn argumentene mot en årsakssammenheng, er selvsagt ikke noe bevis. Men mange avmotargumentene (tab 2, punktene 2-5) faller dersom vi antar at malignt melanom ikke øker med totaldosen av UV-stråling,men med dosen av såkalt intermitterende stråling. Med intermitterende eksponering mener vi ikke-regulær soleksponering,ofte med høy intensitet, som man skaffer seg under rekreasjon i helger og ferier. Huden gis da ikke tid til å utviklebeskyttelse ved pigmentering og fortykkelse av epidermis. Solbrenthet oppstår derfor ofte.
Hypotesen at melanomer i første rekke skyldes intermitterende solstråling, støttes av en rekke epidemiologiske funn,først og fremst case control-undersøkelser der man har spurt melanompasienter og kontrollpersoner om deres solingsvanerog hvor ofte de har vært solbrente (5). Slike undersøkelser har vært sterkt kritisert fordi mange mener pasienterlettere enn friske personer husker episoder eller handlingsmønstre som de har hørt kan være farlige (2). Dette kan foreksempel være hyppig soling, solkrembruk, solariebruk eller solforbrenning.
Andre epidemiologiske argumenter for hypotesen om intermitterende soling som årsaksfaktor for melanomer er meruangripelige: Melanominsidensen har økt raskest på kroppsdeler som ikke eksponeres for sol regelmessig, men periodisk iferier og helger. I perioden 1972-88 økte forekomsten av melanom i ansiktet hos norske kvinner med ca. 4,6% per år igjennomsnitt, mens forekomsten på overkroppen økte med ca. 6% årlig (9). Toppløs soling var antakelig årsaken til atmelanominsidensen på brystene økte med ca. 11,5% per år i denne perioden. Per flateenhet hud var melanomforekomsten påbrystene en sjudel av forekomsten på resten av overkroppen, noe som sterkt indikerer UV-strålingens betydning. Dettestemmer godt med det man erfarer: Yngre generasjoner eksponerer større deler av kroppen for intermitterende solstrålingenn eldre generasjoner. Menn født i perioden 1890-1909 hadde i 55-årsalderen gjennomsnittlig dobbelt så stormelanomhyppighet per flateenhet i ansiktet og nakken som på overkroppen (8). Menn født i perioden 1930-49 hadde i sammealder lavere melanomhyppighet i ansiktet og i nakken enn på overkroppen. Tilsvarende betraktninger gjelder foransikt og nakke i forhold til legger hos kvinner født i de samme to periodene.
Variasjon av melanominsidens med breddegrad
Figur 1 (8-10, 13, 14) antyder at insidensen av alle de tre nevnte hudkreftformene øker med avtakende breddegrad.Men det må innrømmes at spredningen av punktene er stor. Ser vi på en enkelt befolkning som er fordelt over en stornord-sør-distanse, som den norske, er spredningen av punktene langt mindre (9). Dette er ikke rart, siden vi må anta atforskjellige befolkningsgrupper har forskjellige solingsvaner. Videre er det stor genetisk variasjon selv i den hvitebefolkning. Går vi langs en breddegrad fra vest mot øst i Europa, finner vi at melanominsidensen øker (13). Dette ermotsatt av det som predikeres av observasjon 5 i tabell 1, men stemmer med antakelsen at lyse og solfølsomme hudtyperer hyppigere i Øst-Europa enn i Vest-Europa.
Hvis vi antar at insidensen av plateepitelkarsinom øker med den årlige dosen av erytemogen solstråling som enbefolkning mottar, og at den biologiske forsterkningsfaktoren Ab (se nedenfor) er nær 2, slik de norskeundersøkelsene antyder (9), lar det seg gjøre å anslå den årlige dosen D av erytemogen solstråling ut fra insidensen Rav plateepitelkarsinom etter formelen D = k R1/Ab, der k er en konstant. Vi kan på denne måten sammenholdemelanominsidensen i forskjellige hvite befolkningsgrupper med dosen av erytemogen solstråling beregnet ut frainsidensen av plateepitalkarsinom. Figur 2 viser at melanominsidensen øker med solstrålingsdosen, men økningen ser uttil å flate ut for store doser. Dette er i samsvar med det andre har funnet ut (15). Utflatningen kan skyldes atbefolkninger som bor ved lave breddegrader eller som eksponerer seg hyppig for sol, oppnår beskyttelse mot melanomerved pigmentering og hudfortykkelse. Vi skal imidlertid se at en annen forklaring kan tenkes.
Samme metode til dosebestemmelse kan vi anvende til å anslå de dosene forskjellige kroppsdeler i engjennomsnittsbefolkning utsettes for. Så kan vi sammenholde melanominsidensen med disse. Figur 3 (16) viser hvordan enslik figur ser ut for den svenske befolkningen. For den norske og danske befolkningen er kurvene helt tilsvarende. Viser at i store trekk øker melanomtettheten (insidensen per år per 100000 per flateenhet hud) med dosen. Noen anomalierer det dog: I motsetning til plateepitelkarsinom oppstår melanomer meget sjelden på øyelokk. Melanomtettheten påleggene hos kvinner og på overkroppen hos menn er oppsiktsvekkende høy. Dette stemmer imidlertid med at det er nettoppdisse kroppsdelene som er mest utsatt for intermitterende helge-og-fritids-soling. Det faktum at plateepitelkarsinomser ut til å ha en overhyppighet på tynn hud (17) (f.eks. over neseryggen), mens melanomer har en overhyppighet på noetykkere hud, forstyrrer selvsagt denne betraktingen, men forkludrer den slett ikke helt.
Nye dyremodeller for kutant, malignt melanom
Det er ikke mulig å indusere kutant, malignt melanom på vanlige mus, verken på barberte mus eller på nakne mus, medUV-stråling. Dette ble lenge ansett som et bevis på at solstråling ikke kan ha noe med melanomer hos mennesker å gjøre.I den senere tid er imidlertid flere dyremodeller for malignt melan om blitt beskrevet (tab 3)(18-21).
I tillegg til disse dyremodellene, hvor UV-stråler virker som et komplett karsinogen, kan vanlige, nakne mus nyttestil å studere de siste prosessene i fotokarsionogenesen. Implanterte melanomceller vokser mye raskere til melanomer imus etter en UV-bestråling. Dette antyder at immunsuppresjon er viktig i fotokarsinogenesen. Bruk av vanlig UVB-solkremhindrer at musene blir solbrente, men ikke at melanomcellene får akselerert vekst (22). UVA-stråling kan derfor spilleen viktig rolle i immunsuppresjonen.
Kliniske og epidemiologiske funn
En rekke kliniske og epidemiologiske observasjoner gir også viktig informasjon som er relevant for etiologien tilmalignt melanom (tab 4) (3, 23-26).
Hvilke deler av solspekteret gir melanomer?
Dette er et viktig spørsmål i forbindelse med virkningen av solkremer. Forsøk med Xiphophorus og Monodelfisdomestica viser at UVA-delen av solspekteret spiller en viktig rolle for melanominduksjon (27, 28). Dette er ikketilfellet for plateepitelkreft hos mus, der aksjonsspekteret bare har en liten skulder i UVA-området, men ellers liggernær opptil DNA-spekteret. DNA absorberer praktisk talt ikke UVA-stråling. Mange har derfor spekulert på om melanin kanvære kromofor for melanominduksjon ved siden av DNA. UVB-strålingen varierer mye mer med breddegraden ennUVA-strålingen. Dette skyldes selvsagt at ozonlaget absorberer mye av UVB-strålingen, men ikke av UVA-strålingen.Øverste del av figur 4, hvor årsdosene av UVA- og UVB-stråling er beregnet som funksjon av breddegrad, illustrererdette. Nederste del av figuren viser at insidensen av hudkreft av ikke-melanomtypene er 11-22 ganger høyere i Australiaenn i Norge, mens melanominsidensen bare er en faktor 1,7 høyere. Denne observasjonen støtter antakelsen at UVA-delenav solstrålingen er viktig for melanominduksjon. Figur 1 og 2 støtter også dette: Insidensen av ikke-melanomer doblesrundt regnet for hver 9. breddegrad vi går mot ekvator, mens insidensen av malignt melanom dobles for hver 15.breddegrad. Utflatingen av melanominsidensen (fig 2) for høye UVB-doser er i kvalitativt samsvar med disse argumentene.En nylig publisert epidemiologisk observasjon fra Sverige (29) kan betraktes som nok et argument for at UVA-stråling eret karsinogen for melanomer: En relativt større del av en gruppe melanompasienter enn av kontrollpersoner oppgir å habrukt solkremer under soling. Som kjent inneholdt solkremene inntil nylig svært lite UVA-filter. Observasjonen kanselvsagt også tolkes ved å anta at melanompasienter har en ekstra solfølsom hud og derfor ofte brukersolbeskyttelsesmidler. Hvis dette er tilfellet, blir konklusjonen at kremene ikke gir fullgod beskyttelse.
En hypotese for melanominduksjon
Melanin, både eumelanin og pheomelanin, har et bredt absorpsjonsspektrum som strekker seg gjennom UVB, UVA og synliglys. Under belysning dannes det frie radikaler i melanin. Jeg vil sette frem en hypotese for melanominduksjon som sierat lysinduserte frie melaninradikaler kan reagere med DNA i melanocytter og indusere mutasjoner som også gir maligntransformasjon. Radikalene har begrenset levetid og rekkevidde in vivo. Dannes de i stratum corneum eller i de øvredeler av epidermis, vil de ikke nå DNA i melanocyttene og derfor ikke kunne transformere dem. Denne hypotesen vilderfor kunne forklare hvorfor negere har mye lavere hudkreftinsidens enn hvite. Melaninet i de øvre hudlagene hosnegere virker som et godt lysfilter. Melanin i melanocyttene kan, når melanocyttene ikke er skjermet av melanin istratum corneum og i de øvre deler av epidermis, virke som et fotokarsinogen.
Hypotesen er i samsvar med at negere har mindre risiko for å få hudkreft, av alle typer, enn hvite, samtidig somforskjellen er mindre for melanomer enn for ikke-melanomer. Den er også i samsvar med at albino negere og hvitealbinoer har relativt liten risiko for å få melanomer i forhold til å få ikke-melanomer. Videre stemmer den med deepidemiologiske undersøkelsene som antyder at solkremer ikke beskytter tilstrekkelig mot melanominduksjon. Endeligstøttes den av formen på aksjonsspekteret for melanom hos Xiphophorus så vel som av de epidermiologiske data fra Norgeog Australia beskrevet i figur 4. UVA-stråling trenger dypere ned i huden enn UVB-stråling.
Det kan imidlertid ikke utelukkes at eksogene fotokarsinogener har betydning. Det er tankevekkende at enundersøkelse antyder at svømming i klorholdig vann kan øke risikoen for melanomutvikling (30).
Konklusjon
Holdepunktene for at solstråling er hovedårsak til en stor del av melanomtilfellene hos den hvite befolkning, ermeget sterke. Videre antyder så vel resultatene av dyreforsøk som epidemiologiske undersøkelser at UVA-stråling kanspille en vesentlig rolle. Melanin i de øvre hudlag kan virke beskyttende, mens melanin i melanocyttene kan være etfotokarsinogen.
Jeg takker Arne Dahlback, Fysisk institutt, Universitetet i Oslo, som har beregnet UV-dosene,Vladimir Iani, Radiumhospitalet, som har laget figurene og Kreftregisteret som har tilveiebrakt epidemiologiske datafor Norge.