Nobelprisen i kjemi

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    "All hands to the sodium-pump" var tittelen på en stor oversiktsartikkel noen år tilbake (1). Denne"alle-mann-til-pumpene"-allegorien understreker hvor viktig dette membranproteinet er for sentrale livsfunksjoner. Nåhar pumpemannskapet fått sin offisielle kaptein. Professor emeritus, dr.med. Jens Christian Skou (f. 1918) vedUniversitetet i Århus ble i år tildelt nobelprisen i kjemi for sin oppdagelse av enzymetNa+-K+-ATPase (identisk med Na+-K+-pumpen eller Na+-pumpen) somhan beskrev i en artikkel i 1957 (2). Han mottar en halvdel av prisen, mens den andre halvdelen deles mellom Paul D.Boyer fra Los Angeles og John E. Walker fra Cambridge for klarleggingen av ATP-syntesemekanismen (3).

    Skous oppdagelse har gitt oss forklaring på en rekke fysiologiske og patofysiologiske prosesser. F.eks. erNa+-K+-ATPasen reseptor for digitalis. Skous funn forklarte derved at virkningene av dissemedikamentene, som har vært brukt i over 200 år, skyldes en hemning av dette enzymet. Nobelprisen er en megetvelfortjent heder til Skou for hans banebrytende funn og for hans senere utrettelige forskning for å forstå hvordandette enzymet fungerer.

    Skou har selv beskrevet hvordan han kom til å identifisere Na+-K+-ATPasen (4). Hans beretninger et skoleeksempel på hvordan forskningsprosessen kan fungere når genuin interesse og nysgjerrighet kombineres med"serendipity". Resultatene forklarte en rekke andre observasjoner og kom i rett tid. Det vitenskapelige samfunn forstodumiddelbart betydningen av hans funn, selv om han selv i utgangspunktet ikke synes å ha vært helt klar over hvor viktigdet var. Han var først og fremst interessert i lokalanestetikas virkningsmekanisme fordi han hadde arbeidet som kirurg.Han ville studere membraneffekter av disse medikamentene, men samtidig lette han etter ATPase-aktivitet i nerver frakrabber. Han hadde lest at det skulle være slik enzymaktivitet i nerver. Han fikk lite reproduserbare resultater inntilhan oppdaget at ATPase-aktiviteten ble maksimal når både Na+ og K+ var til stede samtidig. I dagvet vi at Na+-K+-ATPasen stimuleres av Na+ inne i cellen og K+ utenfor. Dahan senere også viste at den ATPase-aktiviteten han målte ble hemmet av digitalis, falt brikkene på plass. Han haddeidentifisert et protein som måtte være identisk med Na+-K+-pumpen, dennes eksistens varpostulert.

    Skou har konsentrert seg om å forstå hvordan selve transporten foregår, hvordan energien i ATP kan utnyttes til åflytte ioner mot både kjemiske og elektriske gradienter. Han har bl.a. karakterisert binding av Na+ ogK+ til proteinet og hvordan proteinet da endrer form, samt hvordan det blir fosforylert fra ATP.Na+-K+-ATPasen benytter metabolsk energi i form av ATP til å transportere 3Na+ ut og2K+ inn i cellen for hver "omdreining". På den måten får cellene et høyt K+- og lavtNa+-innhold i motsetning til plasma. Dette er basis for at nerveceller, muskler og hjerte er eksitable ogkan lede aksjonspotensialer. Sentralnervesystemet inneholder mye ATPase, men det gjør også en rekke forskjelligeepiteler, spesielt i nyretubuli. I epitel tjener ATPasen primært en annen funksjon, nemlig å drive transporten avNa+ gjennom cellene slik som en annen berømt danske, H.H. Ussing, i sin tid beskrev (5). Et tredje forholder at den elektrokjemiske gradient for Na+ inn i cellen kan utnyttes til å drive andre former for transport.F.eks. drives H+ og Ca2+ ut av cellen på denne måten (Na+-H+- ogNa+-Ca+-byttemekanismene) og glukose og aminosyrer kan drives inn.

    Klinikerne har i alle år manipulert Na+-K+-ATPasen med digitalis. Hemning av en fraksjon avpumpene i hjertet med digitalis øker innholdet av Na+ i cellene og derved også Ca2+ slik athjerteslagene blir kraftigere. Digitalis virker også diuretisk fordi Na+-K+-ATPasen i nyretubulihemmes. I dag er det stor interesse for Na+-K+-ATPasens rolle ved iskemi og reperfusjon. Underiskemi stiger cellenes innhold av Na+, bl.a. fordi tilgangen av energi tilNa+-K+-ATPasen fort blir for liten. En av nøklene til å få cellene til å overleve er å gjenvinneNa+-K+-pumpeaktiviteten fordi dette setter cellene i stand til å opprettholde lav intracellulærCa2+.

    Skous funn av Na+-K+-ATPasen var starten på en eventyrlig molekylærbiologisk forskning påmembranproteiner. Dette var den første påvisningen av at et protein faktisk fungerer som en transportør. Vårt bilde aven passiv lipidmembran hvor diffusjon er den begrensende prosess, ble etter dette totalt endret. Passasje av ioner overmembraner er meget nøye regulert av en stor mengde proteiner, noen er P-type ATPaser somNa+-K+-ATPasen, andre er byttemekanismer eller kotransportproteiner, og endelig er det enhærskare av forskjellige typer kanaler. Det ligger et stort uutnyttet terapeutisk potensial i å kunne modifisere disseproteinene farmakologisk eller ved genterapi.

    Professor Skou lærte jeg å kjenne da jeg som student for 26 år siden besøkte hans laboratorium. Skou er etusedvanlig menneske med stor integritet og stort faglig engasjement. Han er en stor norgesvenn og er meget godt kjent iJotunheimen hvor han har "løbet på ski" mang en påske. Skou er snart 80 år, men er stadig aktiv ved Biofysisk instituti Århus.

    Ole M. Sejersted

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media