Acetylsalisylsyre

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Acetylsalisylsyre ble syntetisert 10. august 1897 av Felix Hoffmann, en kjemiker hos Bayer. "Naturpreparater"inneholdende utgangsstoffet, salisylsyre, er imidlertid blitt brukt i årtusener mot forskjellige lidelser, i norskfolkemedisin blant annet i ekstrakter av pilbark, seljebark og mjødurt.

    I Norge ble det solgt 78 millioner tabletter med acetylsalisylsyre i 1996 (Norsk Medisinaldepot, personligmeddelelse), mens verdenssalget estimeres til 50 milliarder doser. Acetylsalisylsyre er opphav til og prototyp for dentallrike familien av ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

    Hver 2,5 time publiseres nå en ny vitenskapelig artikkel om acetylsalisylsyre, og dette gamle legemiddel blir stadigmer interessant og utfordrende. Blant mulige nye indikasjoner for acetylsalisylsyren og dens familie, finnes så vidtforskjellige tilstander som tykktarmskreft, Alzheimers sykdom og refluksøsofagitt.

    Acetylsalisylsyrens virkninger og indikasjoner er doseavhengige: små doser (30-300 mg/døgn) er effektive mothjerteinfarkt og hjerneslag, moderate doser (2-4 g/døgn) demper smerte og feber, og store doser (4-6 g/døgn) motvirkerinflammasjon og leddhevelse ved sykdommer som reumatisk feber, gikt og reumatoid artritt.

    Lavdosert acetylsalisylsyre mot blodpropp, som i de senere år er blitt hovedindikasjonsområdet, gis nå daglig til 4%av den norske befolkning. Knud Landmark redegjør i dette nummer av Tidsskriftet for denne bruken (1). På de flesteandre indikasjoner er derimot bruken redusert i de siste 35-40 år. I Norge sank salget av acetylsalisylsyre iusammensatte preparater mot feber og smerte fra 72 tonn i 1978 til 9 tonn i 1996, mens det tilsvarende salg avparacetamol økte fra 0,5 til 81 tonn. Dette er ansett som en ønskelig og riktig utvikling, fordi acetylsalisylsyre kangi mange bivirkninger, til dels alvorlige og kostbare. Blødninger fra øvre mage-tarm-kanal forårsaket avacetylsalisylsyre f. eks., koster USA over 3 milliarder kroner årlig (2). Midler som ibuprofen (eller paracetamol), børvanligvis foretrekkes fremfor acetylsalisylsyre mot inflammasjon og smerte (3).

    Sammenliknende undersøkelser av ikke-steroide antiinflammatoriske midler viser sjelden klinisk viktige forskjeller igjennomsnittseffektene. Enkeltpasienter kan imidlertid ha klar og reproduserbar preferanse for bestemte midler, bådehva gjelder ønskede og uønskede effekter (4). Hvorfor det er slik vites ikke sikkert. Valg av det optimaleikke-steroide antiinflammatoriske middel for den enkelte pasient, kan derfor fortsatt ha mer karakter av kunst ennvitenskap (4).

    Hvordan virker acetylsalisylsyre?

    I 1971 ble det vist at acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler hemmer cyklooksygenase,og derved danningen av prostaglandiner og tromboksan. I 1990-årene er det påvist to cyklooksygenaseenzymer, medfølgende postulerte egenskaper (5-7):

    • COX-1 er konstitusjonelt aktivt i mange vev, inklusive mage, nyre og blodplater, og danner prostaglandiner avbetydning for protektive funksjoner, så som produksjon av beskyttende slim i ventrikkelen og opprettholdelse av renalblodgjennomstrømning.
    • COX-2 induseres av inflammatoriske agenser. Produkter av COX-2-aktivering bidrar til smerte og inflammatoriskrepons.

    Ifølge denne hypotesen virker ikke-steroide antiinflammatoriske midler analgetisk, antipyretisk ogbetennelsesdempende ved å hemme COX-2, mens den antitrombotiske og de fleste uønskede bivirkninger skyldes hemning avCOX-1. Det utvikles nå selektive COX-2-hemmere i håp om derved å oppnå bedre sikkerhetsprofil. Om dette vil lykkes, eret åpent spørsmål. Mye tyder på at det ikke er så enkelt som forannevnte hypotese tilsier. Det er for eksempelindikasjoner på nyreskader ved langvarig selektiv COX-2-inhibisjon (5).

    Lavdosert acetylsalisylsyre acetylerer og blokkerer irreversibelt COX-1 i blodplater i portasirkulasjonen, og dekjerneløse blodplatene har ikke apparat for nysyntese. I den systemiske sirkulasjon blir konsentrasjon avacetylsalisylsyre så lav at det skjer liten eller ingen blokade. Høyere dosering av acetylsalisylsyre gir generellCOX-1-hemning, og metabolitten salisylat, som er en temmelig selektiv COX-2-hemmer, bidrar til den antiinflammatoriskeeffekt (7).

    Det er stadig sterkere holdepunkter for at acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler ikkebare virker ved å hemme COX-enzymene, men i varierende grad også via en rekke andre perifere og sentrale mekanismer, såsom via endogene opioider, ved serotoninerge mekanismer, lipoksygenasehemning og membraneffekter (6). Den storeinterindividuelle variasjon i respons på disse legemidlene, beror antakelig på at de i ulik grad også virker via slikemekanismer, samt på genetiske forskjeller.

    Kolorektalcancer og Alzheimers sykdom

    Hundreåringen og dens etterkommere overrasker stadig med nye potensielle indikasjoner. Flere undersøkelser viser atregelmessig bruk av acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan redusere risikoen forkolorektalcancer med 40-50% (8). Allerede i 1995 anså en lederskribent i New England Journal of Medicine denne effektenså veldokumentert, at han anbefalte en tablett med 325 mg acetylsalisylsyre hver annen dag til pasienter medspesiell risiko for kolorektalcancer (9). Mer spesifikke COX-2-hemmere kan vise seg mer hensiktsmessige, fordi denbeskyttende effekt tilskrives COX-2-hemning (5, 8, 9).

    Nyere forskning indikerer også at bruk av acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler ito eller flere år reduserer risikoen for Alzheimers sykdom med 30-60% (10). Det er tvilsomt om lavdosertacetylsalisylsyre gir denne effekt (10). Også ved denne indikasjon antas COX-2-inhibisjon å være viktigst (5). Selv omhundreåringens familie kan forebygge eller forsinke utvikling av Alzheimers sykdom, har vi lært at den også kanforårsake mange uønskede bivirkninger.

    Det kreves derfor store, tidkrevende og velkontrollerte kliniske undersøkelser for å utrede relasjonen mellom ønsketeffekt og de mange potensielle skadevirkninger.

    Per Løkken

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media