Statiner: 50-årsjubilant med nye overraskelser på lur

Inspirert av Fleming

Biosyntese av steroler er viktig i mange biologiske systemer. Kolesterol ble oppdaget i gallestein i 1789 og var den første sterolen som ble funnet (3). Akira Endo tenkte at siden steroler er viktige biologiske substanser, må det i noen celler finnes syntesehemmere som kan hindre vekst av andre celler som vil true deres vekst (1, 2). Han spekulerte på om det kunne være en analogi til antibiotika (penicillin og streptomycin), som ble produsert av enkelte sopparter. Enzymet hydroksymetylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) katalyserer et hastighetsbegrensende trinn i syntesen av steroler, inkludert kolesterol (4).

Inspirert av Alexander Flemings (1881–1955) suksess med sopp som produserte penicillin, og med en nyutviklet metode egnet for storskalamåling av aktiviteten av HMG-CoA-reduktase, startet Endo og medarbeidere i selskapet Sankyo fra 1971 å lete etter hemmere av dette enzymet i en mengde sopparter (1, 2). For dette pionerarbeidet ble Akira Endo tildelt European Society of Cardiology 2021 Gold Medal (5). I løpet av en toårsperiode hadde de testet omtrent 6 000 sopparter. I 1972 fant de en potent og irreversibel HMG-CoA-reduktasehemmer. Dette var citrinin, som var kjent fra før og vist å være nyretoksisk.

Sommeren 1973 isolerte de tre aktive hemmere i kulturer fra den blågrønne soppen Penicillium citrinum Pen51. Denne soppen ble isolert fra ris som de samlet fra en kornbutikk i Kyoto

De fortsatte arbeidet, og sommeren 1973 isolerte de tre aktive hemmere i kulturer fra den blågrønne soppen Penicillium citrinum Pen51 (1, 2). Denne soppen ble isolert fra ris som de samlet fra en kornbutikk i Kyoto. Denne blågrønne soppen ligner på de som kontaminerer frukt som appelsin og melon. Alle de tre substansene hemmet kolesterolsyntesen både in vitro og in vivo. Forskerne gikk videre med den mest aktive hemmeren, som fikk navnet ML-236B og senere compactin og mevastatin. Det var det første statinet. Denne reversible hemmeren av HMG-CoA-reduktase ble strukturbestemt mot slutten av 1973 (1), og det året regnes derfor som gjennombruddsåret for oppdagelsen av statiner.