Kommentar

Debatten om SSRI bør omhandle hvem som har utbytte av disse.

Ulrik Fredrik Malt
overlege og emeritusprofessor
Interessekonflikt:  Ja
Malt har publisert en studie om effekt av antidepressiva i norsk allmennpraksis. Han har vært viseleder av Verdens Psykiaterforenings seksjon for farmakoterapi som bl.a. har skrevet en oversiktsartikkel hvor man konkluderer at SSRI har klinisk signifikant effekt ved depresjoner. Han har også vært leder av Scandinavian College of Neuropsychopharmacology. Han har frem til 2016 mottatt honorar for å forelese om ulike psykiatriske emner i møter arrangert av produsenter av legemidler. Han har og mottar fortsatt honorar for å forelese om ulike psykofarmakologiske emner i regi av ikke-kommersielle arrangører i Norge, Sverige og Tyskland.

Antidepressive legemidler har ingen klinisk meningsfull effekt hevder Morten Svendsen Næss. Hvis noen blir bedre ved behandling med SSRI er det fordi «pillene ikke fratok pasienten muligheten til å bli bedre» (1). Som støtte for sine påstander henviser han til Kirschs og medarbeideres publikasjon fra 2008 (2) som mener at SSRI kun har en svak effekt, og da bare hos de mest deprimerte pasientene. Næss siterer ikke svenske legemyndigheter som inspirert av Kirsch, analyserer antidepressiva godkjent i Sverige og på dette grunnlag konkluderer med at SSRI – i motsetning til hva Kirsch og medarbeidere påstår - har en klinisk betydningsfull effekt (3).
Som støtte for sitt syn henviser Svendsen også til en dansk metaanalyse (4). Forfatterne av denne metaanalysen finner at SSRI er bedre enn placebo, men tolker forskjellen som små. Men Svendsen omtaler ikke studiens metodeproblemer. De viktigste er kanskje at forfatterne ikke vekter studier ut fra kvalitet og definerer effekt kun ut fra effektstørrelser >0.5 basert på reduksjon av globalskala for depresjon (Hamilton). Men pasienter og klinikere er opptatt av global bedring som er langt mer enn en sumskår på en skala. Global bedring er blant annet relatert til effekt på nøkkelsymptomer som for eksempel pessimistiske tanker, depressive symptomer og initiativløshet samt søvn. Totalskår på Hamilton er ikke så relevant ut over at myndigheter bruker 50% reduksjon som kriterium for å akseptere effekt. HAM-D måler dessuten ikke én dimensjon og heller ikke nødvendigvis samme dimensjon i løpet av en behandling (5). Svendsen og andres ensidige fokus på en globalskår er således utdatert (6) og misvisende som eneste kriterium for klinisk effekt.

Betydningen av reduksjon i totalskår versus effekt på nøkkelsymptomer kan illustreres ved henvisning til den norske randomiserte og placebokontrollerte undersøkelsen av SSRI brukt i allmennpraksis (hvor prosjektleder ble lønnet av UiO og Oslo universitetssykehus og forskerne, ikke firmaet, eier data og publiserte disse). Forskjellen i reduksjon i en graderingsskala for depresjon (MADRS) mellom SSRI og placebo var 2.4 (7) hvilket ifølge Svendens kilder ikke er relevant klinisk effekt. Men effektstørrelsene av SSRI i forhold placebo var 0.59 for søvn og 0.54 for pessimistiske tanker hvilket er klinisk relevant ifølge de samme kilder. Effektstørrelsene var for øvrig 0.47 for selvrapportert depresjon og 0.36 for initiativløshet (8). Tar man i betraktning at mange av pasientene kun hadde sub-terskel depresjoner iflg. DSM-IV, er dette effektstørrelser av klinisk betydning.

Svendsen skriver også at ifølge det digitale oppslagsverket UpToDate tilskrives den lille fordelen i favør antidepressiver over placebo blant deprimerte pasienter delvis uspesifikke kliniske effekter av placebobehandling. Det kan for en leser forstås dit hen at UpToDate deler Svendsens syn på at SSRI ikke har klinisk signifikant effekt ved depresjoner. Det stemmer ikke. UpToDate oppsummerer sine vurderinger slik: «Antidepressants have demonstrated efficacy for major depression in patients treated by primary care clinicians”, og de anbefaler SSRI som et aktuelt behandlingsalternativ for depresjoner (9).

Svendsen gjør ellers et nummer av at mange industrisponsrede studier i de senere år har vist manglende effekt uten å drøfte mulige årsaker til dette. Foruten pasientutvalg, kan en årsak være svak reliabilitet. Mens vi i den norske undersøkelsen kun aksepterte behandlere som oppnådde høy reliabilitet ved vurdering av depresjoner ved hjelp av MADRS (ICC≥ 0.7), har de fleste industrisponsrede studier ikke lagt inn slike krav. En amerikansk analyse av de best designede undersøkelsene sponsret av NIMH, hvor blant annet høy interbedømmerreliabilitet er påkrevet, fant en sterk effekt av SSRI brukt til behandling hos unge med depresjoner, mens industrisponsrede studier ikke har funnet effekt (10).

Man kan også få inntrykk av at Svendsen mener at manglende publisering av negative studier er noe som kun gjelder psykofarmakologistudier sponsret av industrien. Det er ikke riktig. Antallet negative psykoterapistudier som ikke publiseres er like omfattende (11).

Min vurdering er at debatten om SSRI har kliniske effekter ikke lenger er meningsfull. Det viktigste for oss som behandler depresjoner er å vite hvem som kan ha nytte av SSRI mot depresjoner, hvem som blir bra kun med støtte og problemløsningsstrategier eller hvem som kan bli bra med spesifikk psykoterapi.

Litteratur
1. Næss MS. Hjelper antidepressiver mot depresjon? Tidsskr Nor Legeforen 2017; 137:606.
2. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45. doi:10.1371/journal. pmed.0050045.
3. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia—A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharm 2008; 18: 623–627.
4. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, Hellmuth SG, Stallknecht SE, Leth-Møller K, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder, A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017; 17:58. doi: 10.1186/s12888-016-1173-2.
5. Fried EI, van Borkulo CD, Epskamp S, Schoevers RA, Tuerlinckx F, Borsboom D. Measuring depression over time . . . Or not? Lack of unidimensionality and longitudinal measurement invariance in four common rating scales of depression. Psychol Assess 2016; 28):1354-1367.
6. Fried EI, Boschloo L, van Borkulo CD, Schoevers RA, Romeijn JW, Wichers M, et al. Commentary: "Consistent Superiority of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Over Placebo in Reducing Depressed Mood in Patients with Major Depression". Front Psychiatry. 2015 Aug 21;6:117. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00117
7. Malt UF, Robak OH, Madsbu H-P, Bakke O, Loeb M. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)—I: randomised double blind study. BMJ 1999; 318:1180–4.
8. Malt UF. The antidepressant debate continues. Br J Psychiatry 2002; 181: 531.
9. Uptodate. com. https://www.uptodate.com/contents/unipolar-depression-in-adult-primary-… (9.5.2017).
10. Walkup JT. Antidepressant efficacy for depression in children and adolescents: Industry- and NIMH-funded studies. Am J Psychiatry 2017; 174:430–437
11. Driessen E, Hollon SD, Bockting CL, Cuijpers P, Turner EH. Does publication bias inflate the apparent efficacy of psychological treatment for major depressive disorder? A systematic review and meta-analysis of US National Institutes of Health-Funded trials. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137864

Published: 09.05.2017
Laget av Ramsalt med Ramsalt Media