Kommentar

Kunnskapsbaserte retningslinjer for antibiotikabruk ved seps

Jon Birger Haug
Sykehuset Østfold
Interessekonflikt:  Nei

Det er sjelden at en hel nasjonal retningslinje blir diskreditert før den er publisert, basert på en uenighet om enkeltanbefalinger for sepsisbehandling og med påstand i ingress om at høringsuttalelser ikke er tatt hensyn til (1).

Samme kommentarartikkel ledsages til alt overmål av en lederartikkel (2) hvor retningslinjers natur problematiseres, riktignok på innsiktsfull måte, men også her med våre antibiotikaretningslinjer som et relativt negativt eksempel. Løsrevne sitater fra implementeringskapitlet, hvor det refererers til en Nasjonal strategisk plan mot antibiotikaresistens (3), tas til inntekt for «fundamentalistiske» holdninger. Den arbeidsformen som redaksjonen har lagt opp til nevnes derimot ikke: flere enn 80 infeksjonsmedisinere, mikrobiologer og representanter fra alle somatiske spesialiteter - inklusive fra intensivmedisinsk fagmiljø - har arbeidet tverrfaglig, på tvers av helseforetak og med et krav om kunnskapsbaserte endelige anbefalinger.

Formålet med et så bredt panel har vært å gi rom for diskusjon av ulike oppfatninger og tradisjoner og å sikre bred forankring og legitimitet i fagmiljøene. Dersom tilstrekkelige ressurser var avsatt, hadde vi dessuten i større omfang kunnet utført GRADE-vurderinger for anbefalingene (4). GRADE-metoden er utviklet med formål å bistå leger med individuelle vurderinger ved de (mange) problemstillinger hvor randomiserte, kontrollerte studier ikke finnes. Retningslinjer er på en generell basis ment for å hjelpe leger foreta riktige valg i møtet med enkeltpasienter, i dette tilfellet for å bidra til en rasjonell bruk av antibiotika. Dette gjøres gjennom opplysningsarbeid og ikke i form av pålegg.

Tidsskriftets redaksjon har vel sovet i timen når en tilsynelatende «pro-artikkel» (jamfør presentasjoner som to kontrære «podcasts») på utmerket måte redegjør for aminoglykosiders økologiske fortrinn og gode effekt gitt dagens norske resistensforhold (5), men overhodet ikke omtaler nyretoksisitet som er bakgrunnen for Nordøy og Laakes kritiske kommentarer. Det hadde vært naturlig at Tidsskriftet hadde gitt redaksjonen for retningslinjene var gitt anledning til å komme med et samtidig tilsvar, i stedet for å måtte respondere i Dagsrevyen. En kunnskapsbasert oversiktartikkel om nefrotoksisitet ved bruk av aminoglykosider må i stedet vente til et høstlig nummer av Tidsskriftet, om den aksepteres for publisering.

I mellomtiden føler vi behov for å bidra til «debatten som raser i fagmiljøet» (ref. Dagsrevyen 3. juni) med noen foreløpige kommentarer.

Akuttklinikken, Rikshospitalet, har kommet med flere verdifulle høringsinnspill til retningslinjene. Mange av disse tatt til følge, blant annet når det gjelder å omtale viktig organstøttende behandling som opprinnelig var nedtonet ut fra at dette er en retningslinje for antibiotikabruk. Hva vi derimot ikke etterkommer, er en total avvikling av det såkalte «norske» sepsisregime for pasienter i intensivavdelinger, slik Nordøy og Laake tar til orde for med udokumenterte påstander om et stort antall nyreskader som følge av behandling med aminoglykosider.

En autorativ lærebok i infeksjonsmedisin (6) uttrykker godt hva slike påstander er verdt; sitat: “Hypotensive patients, especially those with septic shock or sepsis syndrome, have an increased incidence of renal insufficiency. The role of aminoglycosides is unclear in that infection-induced low perfusion pressures, consumptive coagulopathy, cytokine-mediated endothelial damage, and other factors may be etiologic in the fall in the GFR." I observasjonelle studier av akutt nyresvikt oppstått i sykehus er andelen som antas å skyldes AG helt neglisjerbar (7, 8). Rikshospitalets «mange pasienter med ødelagte nyrer» som følge av AG (1) bør utløse en forpliktelse til å publisere dette materialet, og samtidig tallfeste hvor mange nyreskader som er oppstått etter en adekvat gjennomført behandlingskontroll.

Cochrane-analysen av Paul et al fra 2006 (9) som siteres av Laake og Nordøy er utførlig drøftet i de nasjonale retningslinjene. Hovedinnvendingen er at kun bredspektrede betalaktam-antibiotika vurderes, altså ikke det smalspektrede bensylpenicillinet som inngår i et «norsk» sepsisregime. Analysen består dessuten av eldre studier hvor AG hovedsakelig ble gitt som flerdose-regimer over lang tid, og uten opplysninger om prosedyrer for serum konsentrasjonsbestemmelser eller resultater av slike. Totalmaterialet omfattet også svært få pasienter med septisk sjokk. Debatten har tidligere vært ført i Tidsskriftets spalter etter at forløperen til Cochrane -rapporten ble publisert i British Medical Journal; interesserte lesere kan gå tilbake til 2004-årgangen.

Vi ønsker ikke reprise på en ti år gammel debatt med Rikshospitalet. I stedet vil vi peke på at en nyere metaanalyse er publisert (som man ikke bør unnlate å vise til i studentopplæringen) hvor det demonstreres økt overlevelse ved bruk av kombinasjonsbehandling ved septisk sjokk, og hvor AG inngår i et stort antall studier (10). Analysen er bakgrunn for anbefalinger for bruk av aminoglykosider som støtter våre, bl.a. i 2012-revisjonen av de internasjonale retningslinjene for alvorlig sepsis og septisk sjokk («Surviving Sepsis Campaign») (11) - riktignok anbefales der samtidig en kombinasjon med bredspektrede betalaktamantibiotika i et omfang som det heldigvis ikke er grunnlag for i Norge, gitt våre gunstige resistensforhold (12).

Kett et al. (13) som er den andre av tre referanser Nordøy og Laake oppgir, er blitt kritisert for å være en ukontrollert observasjonsstudie hvor de pasientene som fikk aminoglykosider hadde alvorligere sykdom - noe som i seg selv kan være forklaringen på reduksjon i nyrefunksjonen (14).

Ved alvorlig pneumoni angis AG i retningslinjene som et mulig tillegg ved mistanke om gramnegativ etiologi, og for sykehusoppstått pneumoni som del av ett av flere alternative regimer - men ikke som et førstevalg ved en samtidig etablert multiorgansvikt. Når AG gis som èn daglig dose oppnår man en mye høyere konsentrasjon i lungene enn ved dosering tre ganger daglig (15) men behandlingen gis også for å «sterilisere blodet» dersom pasienten har en samtidig bakteriemi.

Hva er et kort resyme av retningslinjenes anbefalinger? Vi har kun satt kronisk nyresvikt eller fulminant fler-organsvikt som absolutte kontraindikasjoner for bruk av AG, men angir en rekke tilstander hvor forsiktighet skal ivaretas. Det er holdepunkter for at moderne én-dosebehandling gir mindre nefrotoksisitet enn flerdoseregimer, og vi anbefaler AG gitt kanskje kun i én stor initialdose for hurtig baktericidi. Ved sepsis angir vi at man sjelden bør forskrive ut over 48-72 timer. En absolutt forutsetning for bruk av AG hos de alvorligst syke, er hyppig måling og korrekt vurdering av serumkonsentrasjon: retningslinjene beskriver rutiner for dette inngående og i flere sammenhenger. Effekten av kombinasjonsbehandling med AG på overlevelse er dokumentert størst hos pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk. Risikoen for underdosering av et aminoglykosid i initialfasen av disse alvorlige tilstandene er trolig større enn faren for akkumulasjon og nyreaffeksjon på grunn av et økt distribusjonsvolum ved sepsis. For å kunnskapsunderbygge dette resymerende avsnittet velger vi her bare å vise til en helt nylig publisert, grundig svensk oppsummering av rasjonell bruk av aminoglykosider (16) med samme konklusjoner som våre, og i tillegg et omfattende svensk Vårdprogram i siste versjon (17). Innvendingene fra Rikshospitalet sporet oss til en ny gjennomgang av litteraturen som bare har styrket vår forvissning om at anbefalingene representerer en trygg og effektiv behandling av sepsis.

Den forsvinnende lille andel sepsispasienter som rutinemessig behandles med store doser bredspektrede antibiotika ved Rikshospitalets intensivavdeling gir neppe særlige økologiske utslag. Enhver sykehuslege eller -avdeling står dessuten fritt å fravike anbefalinger i retningslinjer under henvisning til at de behandler helt spesielle pasientgrupper. Alvorlig er derimot de signaler som kommentarartikkelen og medfølgende medieoppslag gir til allmennheten, om at våre retningslinjer påfører dem lidelser og død. Vi er i mindre grad bekymret for en negativ innflytelse på valg av antibiotika som forskrives ved sepsis av landets mange sykehusleger; disse er mottakelige for en saklig argumentasjon på vitenskapelig grunnlag. Og for dagens medisinstudenter og yngre leger handler det, i tillegg, om dystre utsikter for en nær «pre-antibiotisk» medisinsk hverdag.

Referanser

1. Laake JH, Nordøy I. Uforsvarlige retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus. Tidsskr Nor Legeforen. 2013;133(10).

2. Wüller VB. Retningslinjefundamentalisme (leder). Tidsskr Nor Legeforen. 2013;133(10):1.
3. Nasjonal strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens (2008-2012). http://www.regjeringen.no/nb/dep/hod/tema/folkehelse/nasjonal-strategi-… (31.05.2013).

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336(7650):924-6.

5. Lindemann PC, Haldorsen BC, Smith I, Sjursen H, Mylvaganam H. Aminoglykosider bør fortsatt brukes i empirisk sepsisbehandling. Tidsskr Nor Legeforen. 2013;113(10).

6. Gilbert DN, Legget JE. Chapter 26: Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practices of Infectious Diseases. Vol. 1. 7th Edition ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2010.

7. Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, Cohen JJ, Harrington JT. Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study. The American journal of medicine. 1983 Feb;74(2):243-8.

8. Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2002;39(5):930-6.

9. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;Issue 1(1):Art. No: CD003344.

10. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, Chateau D. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study. Crit Care Med. 2010;38(8):1651-64.

11. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.

12. NORM/NORM-VET 2011. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial resistance in Norway. NORM/NORM-VET. 2012;Tromsø / Oslo 2012.

13. Kett DH, Cano E, Quartin AA, Mangino JE, Zervos MJ, Peyrani P, et al. Implementation of guidelines for management of possible multidrug-resistant pneumonia in intensive care: an observational, multicentre cohort study. Lancet Infect Dis. 2011 Mar;11(3):181-9.

14. Niederman MS, Craven DE, Chastre J, Kollef MH, Luna CM, Torres A, et al. Treatment of hospital-acquired pneumonia. Lancet Infect Dis 2011 Oct;11(10):728; author reply 31-2.

15. Valcke YJ, Vogelaers DP, Colardyn FA, Pauwels RA. Penetration of netilmicin in the lower respiratory tract after once-daily dosing. Chest. 1992 Apr;101(4):1028-32.

16. Hanberger H, Edlund C, Furebring M, C GG, Melhus A, Nilsson LE, et al. Rational use of aminoglycosides--review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Scand J Infect Dis. 2013 Mar;45(3):161-75.

17. Brink M, Cronqvist J, Furebring M, Gille-Johnson P, Gårdlund B, Lanbeck P, et al. Vårdprogram. Svår sepsis och septisk chock - tidlig identifiering och initial handlägging 2012. http://www.infektion.net/kunder/infektion/kunder/infektion/sites/defaul…. (31.05.2013).

Publisert: 13.09.2016
Laget av Ramsalt med Ramsalt Media