Annonse
Annonse

Hereditær tyroksinbindande globulinmangel – endringar i thyreoideafunksjonsprøver

Per Helge Kvistad, Ole L. Myking Om forfatterne

Vanleg klinisk-kjemisk primærundersøking på thyreoideasjukdom omfattar måling av eitt eller fleire hormon i serum, til dømes tyroksin (T4), tyrotropin (TSH), fritt tyroksin (FT4) og eventuelt trijodotyronin (T3). Om det er lite samsvar mellom dei kliniske funna og laboratorieverdiane, eventuelt mellom T4 og TSH, kan det vere på grunn av unormale konsentrasjonar av tyroksinbindande globulin (TBG) i serum. Ei rekkje faktorar kan gje abnorm TBG-konsentrasjon. Vi presenterer her ein familiær type av TBG-mangel. Tilstanden er så vidt ein veit ikkje beskriven i Noreg tidlegare.

Materiale og metode

Pasient 1.  Ein gut, yngst av tre brør (fig 1, II-18). Eldre bror fekk påvist låg T4 og TBG-mangel under utgreiing for kortvokster. Det var lett asfyksi under fødselen. I navlestrengsblod var det låg verdi av T4 og øvre grenseverdi for TSH. Det var ikkje påviseleg mengde TBG. TSH fall raskt, men ved oppfølging var verdiane stadig noko over det normale, i gjennomsnitt det doble av øvre normalverdi. Det var óg nokre normale målingar. ”Thyrotropin releasing hormone”-test (10 µg/kg) då guten var sju år synte TSH-respons til 5,5 gonger utgongsverdi, svarande til latent hypotyreose. FT4-verdiane var i det øvre normalområdet, dels litt over. Han har ikkje fått substitusjonsbehandling med tyroksin, og har vore klinisk eutyreot med normal lengde, vekt og psykomotorisk utvikling til 13 års alder. Røntgen har vist beinkjernealder lik kronologisk alder.

https://tidsskriftet.no/sites/default/files/styles/default_scaling_w1500/public/2001--fig200111005.jpg

Figur 1  Slektstavle for personar med hereditær mangel av tyroksinbindande globulin (TBG). Den passar med X-kromosombunden arv. Personane er karakterisert på bakgrunn av målt TBG-verdi. For kvinner utan hemizygot avkom er karakteriseringa noko usikker

Pasient 2.   Mor til pasient 1 (fig 1, I-13). Ho vart fødd med leppe-gane-spalte. Ho har hatt nervøse plager med depresjon og med ubehagelege palpitasjonar. Ein har mistenkt både hypo- og hypertyreose ved legekonsultasjonar. Blodprøver har vist T4 i nedre grenseområde, med normale TSH-verdiar.

20 familiemedlemer av ovannemnde samtykka til blodprøvetaking og intervju. Blodprøvene vart etter mellombels frysing ved −70 ˚C analysert samla. Analyse av tyroksin, trijodotyronin, tyrotropin, tyroksinbindande globulin og tyroglobulin vart gjort med etablerte metodar med kommersielle analysekit. Fritt tyroksin vart målt med to metodar, Delfia Free Thyroxin frå Wallac hos alle og IMx Free frå Abbot hos dei med TBG-mangel.

Ingen av kvinnene oppgav at dei var gravide. Ei kvinne hadde fått analysert blodprøver fleire gonger før ved eit anna laboratorium. Hos ei kvinne hadde ein lege mistenkt stoffskiftesjukdom, men ho hadde ikkje fått behandling. Elles hadde ingen av personane hatt noko relevant helseproblem.

Resultat

Resultata av hormonalalysene, inkludert for pasient 1 og pasient 2, framgår av figur 2. Det markerer seg tre grupper med omsyn til TBG- og T4-verdiar. Ei gruppe på seks gutar/menn hadde TBG under deteksjonsgrensa for metoden, som samsvarar med TBG-mangel. T4-verdiar låg godt under nedre normalområde. Ei gruppe av begge kjønn hadde normale TBG- og T4-verdiar, og seks kvinner hadde TBG- og T4-verdiar ved nedre normalgrense. Den første gruppa hadde i gjennomsnitt signifikant høgare FT4 ved Delfia-metoden, men normalverdiar ved IMx-metoden. Serum-T3-verdiane var gjennomgåande låge normale. Det var ikkje signifikant skilnad i TG-verdi mellom gruppene. Alle hadde normal TSH, med unntak av pasient 1.

Diskusjon

Thyreoideahormon vert transportert i blodet bunde kovalent til plasmaprotein. Normalt er berre om lag 0,03 % av T4 og 0,3 % av T3 fritt i plasma. Det føreligg likevekt mellom fritt og proteinbunde hormon (1). Om lag 70 % av T4 og 45 % av T3 er normalt bunde til tyroksinbindande globulin. Ein mindre del er bunde til transtyretin (TTR), tidlegare kalla tyroksinbindande prealbumin (TBPA), og til albumin (1). TBG er eit surt glykoprotein, elektroforetisk interalfaglobulin, oppbygd av ei enkel polypeptidkjede med fire sialyliserte karbohydrat sidekjeder. Molekylvekt er ca. 54 kDa. Proteinet vert produsert og truleg óg destruert i levra. Halveringstid i plasma er ca. 3,5 dagar, og denne vert lengre med aukande mengd sialinsyre i karbohydratkjedene (1). Det humane TBG-genet er eksakt lokalisert på den lange armen på X-kromosomet (2). Det er beskrive 15 forskjellige mutasjonar som resulterer i TBG-mangel. Dei er i hovudsak enkle nukleotidsubstitusjonar som gjev såkalla missense eller nonsense-mutasjonar. Endringar i genet fører til inkomplett transkripsjon og eventuelt til produksjon av eit dysfunksjonelt protein (1, 3, 4).

Globulinet vert kvantitert ved forskjellige radioimmunologiske metodar. Konsentrasjonen er relativt høg hos småbarn og fell ca. 30 % til stabile verdiar frå om lag 15-årsalderen (1, 5). Ei rekkje kjente faktorar påverkar direkte eller indirekte konsentrasjonen av TBG i serum. Østrogen aukar konsentrasjonen av proteinet via auka sialylisering under syntesen, og destruksjonen vert med det seinka (1).

Redusert TBG-nivå finn ein ved ei rekkje tilstandar. Serum-T4 og -T3 er oftast korresponderande låge. Nivåa av fritt T4 og fritt T3 er oftast normale, og pasientane er eutyreote. Farmakologiske dosar av testosteron og andre androgen, t.d. teke inn som prestasjonsfremjande middel i idrett, og høge dosar adrenokortikotropt hormon og glukokortikoid senkar TBG markert. Ved patologisk proteintap, som ved nefrotiske tilstandar og ved proteintapande enteropati, kan ein óg sjå reduksjon. Det er óg beskrive det same ved levercirrhose og hos pasientar med akutt eller kronisk systemsjukdom (1).

Medfødde hereditære TBG-forstyrringar har vore kjent lenge. Kvalitative avvik kan gje redusert tyroksinbinding (6). Arveleg høg konsentrasjon er sjeldnare enn genetisk hypo- og a-TBG-emi (1).

Isolert TBG-mangel er rapportert i ei rekkje familiar verda rundt (1, 2). Som for andre TBG-forstyrringar er det X-bunden arvegang i dei fleste familiane. Med få unntak er berre menn/gutar affisert, med låge TBG-nivå, eventuelt med total mangel. Heterozygote kvinner, som er berarar av genet, har nivå som ligg mellom verdiar for hemizygote hannkjønn og normale.

Kvinner kan ha ”mannleg hemizygotnivå” ved X-monosomi (7), om dei er homozygote for tilstanden (8) og ved selektiv X-kromosominaktivering (9). Det er postulert at det er ein svak komponent av multifaktoriell arv i tillegg til X-bunden overføring (10). I ein familie med partiell mangel er det konkludert med autosomal arvegang (11).

Tilstanden er til vanleg ikkje assosiert med sjukdom, men vert oftast oppdaga ved diagnostisk screening ved uklare tilstandar og ved screening av nyfødde for medfødd hypotyreose ved undersøking av T4. Mest alle personar som er beskrivne, er eutyreote og friske, men det er rapportert sjeldne tilknyttingar til ymse andre tilstandar, som hypotyreose, tyrotoksikose og struma. Ein har rekna desse tilfella som tilfeldige samantreff av ikkje-assosierte tilstandar. I ein familie der det óg var mental retardasjon av ukjent årsak, rekna ein med at det var genetisk skilde tilstandar, men at aktuelle genloci var nær einannan på kromosomet (12).

TBG-mangel/-reduksjon er relativt sjeldan. I Stocholms-regionen har ein funne ein prevalens på 1/4 000 hos nyfødde (13). Det er om lag samme siffer som ein finn i andre studiar i kaukasiske folkegrupper (1).

Tilstanden skildra her, med affeksjon av berre hannkjønn og intermediære verdiar berre hos kvinner (fig 1), passar heilt med tidlegare publisert X-kromosombunden total TBG-mangel. For fleire kvinner er det ikkje prov for at dei er heterozygote eller normale, av di dei manglar avkom eller avkommet er uaffisert. Personane I-7 og II-14 (fig 1) kan teoretisk vere genetisk normale med TBG i ytre normalområde, og kvinner med normal TBG-konsentrasjon kan vera berarar av det mutante genet med t.d. skeiv X-inaktivering. Men TBG-verdiane i dette materialet fordeler seg relativt markert med ei gruppe relativt konsentrert midt i normalområdet og ei kvinnegruppe i nedre del av området (fig 2). Ein har ingen sikker forklaring på kvifor FT4 hos personar med TBG-mangel er gjennomgåande høg ved den eine analysemetoden. Dette er ikkje likt funna ved dei fleste tidlegare undersøkingar. Då verdiane var ”normale” med den andre metoden, reknar vi med at det er tekniske problem med den første. Den er ikkje tilfredsstillande nok ved svært låg TBG-mengde i serum og lågt totalt tyroksinnivå. Til vanleg reknar ein likevektsdialyse som den beste analysemetoden ved måling av frie hormon i serum. Samanliknande forsøk mellom ulike kommersielle analysemetodar og likevektsdialyse har vist til dels store avvik i resultat når bindingsproteinmengda vert for låg eller for høg (14). I nokre studiar har ein ikkje funne påverknad av endogene bindingsprotein (15, 16). I ei undersøking har ein funne unormalt låge verdiar av FT4 ved TBG-mangel (17).

https://tidsskriftet.no/sites/default/files/styles/default_scaling_w1500/public/2001--fig200111006.jpg

Figur 2  Resultat av hormonanalysar med normalverdiar. fg = verdi for mann, fe = verdi for kvinne. Delfia og IMx = analysemetodar for fritt tyroksin. Normale = personar med midtre normalverdiar for tyroksinbindande globulin, sannsynleg utan gendefekt. Hemizygote = kvinner med låg verdi av TBG, sikre og sannsynlege genberarar

Pasient 1 har frå fødselen hatt indikasjonar på latent hypotyreose. Ein har ikkje noko sikker forklaring på dette. Teoretisk kan det hos han oppstå kortvarige og forbigåande reduksjonar i FT4. På grunn av relativt låg reserve av thyreoideahormon totalt kan dette gje stimulus til auka TSH-sekresjon (1). Ingen kliniske hypotyreoseteikn, einskilde målingar av normal TSH og heile tida normal og dels litt høg FT4 har gjort at ein har vald ikkje å gje tyroksintilskot. Ein har følgd guten nøye med kontrollar. Det er nyleg beskrive eit temmeleg identisk tilfelle med TBG-mangel og latent hypotyreose, der ein valde å behandla med tyroksintilskot (18).

Konklusjon

Ved dårleg samsvar mellom verdiar for T4 og tyrotropin, eller om eventuelle T4-verdiar ikkje passar med kliniske funn, må ein vurdera analyse av tyroksinbindande globulin. Mangel på TBG hos gutar/menn er ikkje heilt uvanleg. Ved mange laboratorium har ein gått bort frå analyse av total tyroksin og undersøkjer berre fritt T4. Ein del av tolkingsproblema omkring varierande mengde eller mangel på TBG vert då eliminert. Men ein må vere merksam på at enkelte målemetodar kan gje falskt avvikande verdiar av FT4 når total tyroksin er låg. Om ein finn kombinasjonen normalt TSH og høg FT4, bør ein inkludere TBG-mangel mellom differensialdiagnosene.

1

Hayashi Y, Refetof S. Genetic abnormalities of thyroid hormone transport serum proteins. I: Weintraub BD, red. Molecular endocrinology: basic concepts and clinical correlations. Kap. 22. New York: Raven Press, 1995: 371 – 87.

2

Mori Y, Miura Y, Oiso Y, Hisao S, Takazumi K. Precise localization of the human thyroxine-binding globulin gene to chromosome Xq22.2 by fluorescence in situ hybridization. Hum Genet 1995; 96: 481 – 2.

3

The Human Gene Mutation Database Cardiff. TBG. www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/ 120399.html (2.1.2001)

4

Carvalho GA, Weiss RE, Vladutiu AO, Refetoff S. Complete deficiency of thyroxine-binding globulin (TBG-CD Buffalo) caused by a new nonsense mutation in the thyroxine-binding globulin gene. Thyroid 1998; 8: 161 – 5.

5

Fisher DA, Sack J, Oddie TH, Pekary AE, Hershman JM, Lam RW et al. Serum T4, TBG, T3 uptake, T3, reverse T3, and TSH concentrations in children I to 15 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: 191 – 8.

6

Sarne DH, Refetoff S, Nelson JC, Linarelli LG. A new inhereted abnormality of thyroxine-binding globulin (TBG-San Diego) with decreased affinity for thyroxine and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 114 – 9.

7

Refetoff S, Selenkow HA. Familial thyroxine-binding globulin deficiency in a patient with Turner’s syndrome (XO): genetic study of a kindred. N Engl J Med 1968; 278: 1081 – 7.

8

Bigazzi M, Ronga R, Olivotti AL, Scarcelli G, Refetof S. Inherited X-chromosome linked thyroxin-binding globulin (TBG) deficieney in a homozygous female. J Endocrinol Invest 1980; 4: 349 – 52.

9

Okamoto H, Mori Y, Tani Y, Nakagomi Y, Sano T, Ohyama K et al. Molecular analysis of females manifesting thyroxine-binding globulin (TBG) deficiency: selective X-chromosome inactivation responsible for the difference between phenotype and genotype in TBG-deficient females. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2204 – 8.

10

Kollind M, Iselius L, Petterson T, Adamson U, Carlström A. Genetics and clinical significance of thyroxine binding globulin deficiency, an analysis of seven families. Acta Endocrinologica 1985; 109: 83 – 9.

11

Kobayashi H, Sakurai A, Katai M, Hashizume K. Autosomally transmitted low concentration of thyroxine-binding globulin. Thyroid 1999; 9: 1959 – 63.

12

Avruskin TW, Braverman LE, Crigler JF. Thyroxine-binding globulin deficiency and associated neurological deficit. Pediatrics 1972; 50: 639 – 45.

13

Larson A, Ljunggren J-G, Ekman K, Nilsson A, Olin P. Screening for congenital hypothyroidism. Acta Paediatr Scand 1981; 70: 141 – 6.

14

Helenius T, Liewendahl K. Improved dialysis method for free thyroxin in serum compared with five commercial radioimmunoassays in nonthyroidal illnes and subjects with abnormal concentrations of thyroxin-binding globulin. Clin Chem 1983; 29: 816 – 22.

15

Docter R, van Toor H, Krenning EP, de Jong M, Hennemann G. Free thyroxine with three assays in sera of patients with nonthyroidal illness and of subjects with abnormal concentrations of thyroxine-binding proteins. Clin Chem 1993; 39: 1668 – 74.

16

Zweig MH, Csako G. New automated nonisotopic immunoassays for free thyroxin: effect of albumin and thyroxin-binding globulin concentrations. Ann Clin Biochem 1992; 29: 551 – 5.

17

Hansted LC, Møller A: Kongenitt mangel på tyroxinbindende globulin (TBG). Ugeskr Læger 1984; 146: 4022 – 4.

18

Carrel AL, Allen DB. Persistent infantile hypothyroidism attributable to thyroxine-binding globulin deficiency. Pediatrics 1999; 104: 312 – 4._

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler

Annonse
Annonse