Diskusjon
Symptomene ved slimhinneskade i oesophagus utløst av alendronat debuterer ofte kort tid etter start av behandling, men kan også komme senere (7). Hos to av våre pasienter debuterte symptomene innen en uke, mens for de andre varierte tiden til debut fra tre til 19 måneder. De vanligste symptomene er smerter retrosternalt, dysfagi og odynofagi. Brystbrann og sure oppstøt, som er vanlig ved refluksøsofagitt, forekommer sjelden,
og ingen av våre pasienter hadde det.
Slimhinneskadene som forårsakes av alendronat forekommer oftest distalt i oesophagus med velavgrensede sirkulære lesjoner. Slimhinnen er avstøtt, lettblødende og kan ha et hvitaktig, løstsittende belegg, som kan minne om pseudomembraner. Varierende grad av stenose forekommer hyppig. I motsetning til ved peptisk øsofagitt sees sjelden langsgående stripeformede lesjoner nederst i oesophagus. Flere av våre pasienter hadde et kort segment med makroskopisk normal slimhinne mellom lesjonen og overgangen til ventrikkelslimhinnen.
Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men dyreeksperimentelle studier tyder på at lokal irritasjon forårsaker slimhinneskade i oesophagus (8, 9). Ved lav pH vil bisfosfonat foreligge i form av syre, som er mer lokalirriterende enn natriumsaltet. Undersøkelser viser at alendronat bare gir slimhinneskade i surt miljø. Effekten på oesophagusslimhinnen antas å skyldes hovedsakelig refluks av surt mageinnhold blandet med bisfosfonat, og det kan forklare at lesjonene oftest er lokalisert distalt i oesophagus. Pasienter med hiatushernie og/eller reflukssykdom vil ifølge denne teorien være mer disponert for slike slimhinneskader. Tre av våre pasienter hadde hiatushernie, og to (pasient 2 og pasient 6) hadde tidligere reflukssykehistorie. De færreste hadde hatt symptomer fra oesophagus før de begynte med bisfosfonat, og etter seponering ble alle symptomfrie og fikk endoskopisk normalisering av oesohagusslimhinnen. Dette taler for at det er en sammenheng mellom bisfosfonat og oesophaguslesjonene hos våre pasienter.
Nedsatt clearance i oesophagus, som ved blant annet stenose, vil også øke faren for slimhinneskader, da preparatet kan bli liggende og virke etsende. Risikoen for oesophagusskade er også økt dersom bisfosfonatet tas på feil måte. Sikre opplysninger om at preparatet ikke var inntatt i henhold til bruksanvisningen, fikk vi kun frem hos én pasient (pasient 5).
To pasienter (pasient 4 og pasient 6) hadde brukt acetylsalisylsyre i kombinasjon med alendronat, og én (pasient 1) tok diklofenak (Voltaren) sammen med etidronat. Man vet ikke om denne kombinasjonen øker risikoen for slimhinneskade. Lesjoner i ventrikkelen utløst av bisfosfonat er uvanlig, og ingen av våre pasienter hadde det. Effektiv cytoproteksjon ansees å være grunnen (9, 10).
Flere rapporter har beskrevet det histologiske bildet ved alendronatindusert oesophagusskade som nekrose, ulcerasjon og akutt og kronisk betennelse uten typisk parabasallagshyperplasi og høye stromapapiller som man ser ved refluksøsofagitt. Plateepitelet lateralt for ulcerasjonen løsner fra basalmembranen, og sammen med nekrotisk materiale kan man få en makroskopisk pseudomembran, oesophagitis dissecans superficialis (6, 11 – 13).
Fem av våre pasienter fikk påvist ulcerasjoner. Tre av disse lesjonene var uten mucosa. Mucosa var til stede for de to andre, der det også ble påvist spongiose og akutt og kronisk betennelse i epitelet.
Oesophaguslesjoner utløst av bisfosfonater bedres raskt etter seponering av medikamentet og eventuell behandling med syrehemmende medikasjon. Slike lesjoner har vist seg å være terapiresistente for potent syrehemmende behandling dersom ikke bisfosfonatet også seponeres (6, 7). Pasient 3 ble raskt bedre etter seponering av preparatet og behandling med protonpumpehemmer. Hun fikk imidlertid symptomene tilbake da alendronatbehandlingen ble gjenopptatt, til tross for samtidig behandling med protonpumpehemmer.
To av våre pasienter ble behandlet med seponering av alendronat alene (pasient 5 og pasient 7). Symptomgivende stenose kan kreve endoskopisk blokking, og i alvorlige tilfeller kan parenteral ernæring være aktuelt. Våre pasienter hadde lettgradig stenose som gikk tilbake uten behov for blokking (7).
For tiden bruker om lag 20 000 pasienter alendronat eller etidronat i Norge. Statens legemiddelkontroll fikk i 1997 inn 12 meldinger om gastrointestinale bivirkninger relatert til disse preparatene, og i 1998 ble det meldt fire, hvorav alle var kvinner (14).
Flere av våre pasienter hadde hatt oesophagussymptomer i tre til fem måneder før de oppsøkte lege. Det er viktig å informere bisfosfonatbrukere om å ta kontakt raskt dersom de får slike symptomer. Man må regne med at faren for komplikasjoner øker dersom oesophaguslesjonen består over lengre tid. Pasientene må informeres om at alendronat skal tas i oppreist stilling, fastende en halv time før frokost med rikelig vann, og de skal ikke legge seg ned de neste 30 minuttene.