Oesophagusskader relatert til bisfosfonater

Klinikk og forskning
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Et stort antall pasienter med alvorlig osteoporose behandles i dag med bisfosfonat som kan forårsake skade i spiserøret.

    Vi registrerte pasienter med denne bivirkningen ved vår gastroskopienhet i løpet av en 31 måneders periode.

    Sju pasienter fikk påvist lesjoner i oesophagus, med et karakteristisk endoskopisk bilde. Seks av pasientene brukte alendronat (Fosamax) og …en etidronat (Didronate).

    Bisfosfonatutløst øsofagitt eller ulcus oesophagi helbredes bare ved seponering av preparatet og ved eventuell behandling med syrehemmende medikamenter. Bisfosfonat skal ikke brukes av pasienter med forstyrret passasje i oesophagus, og forsiktighet må utvises når preparatet gis til pasienter med andre oesophagussykdommer. Disse bivirkningene kan til en viss grad forebygges ved grundig informasjon om bruk av medikamentet. Ved symptomer på sykdom i oesophagus må pasienten straks slutte å ta preparatet og kontakte lege.

    Abstract

    Background.

    Bisphosphonates are potent inhibitors of osteoclast-mediated bone resorption and effective in preventing osteoporotic fractures, but they can occasionally cause oesophageal adverse events.

    Material and methods.

    We report on seven patients who developed severe oesophagitis or oesophageal ulceration during treatment with bisphosphonates. They were registered at our endoscopy unit during a 31-month period .

    Results.

    Six of the patients took alendronate (Fosamax) and one etidronate (Didronate). The oesophageal lesions heal on discontinuation of the bisphosphonate. Institution of gastric acid suppression treatment may enhance the healing process .

    Interpretation.

    In order to minimise the risk of serious side-effects, it is important to give detailed instructions regarding medication and to ensure that the instructions are properly understood. The risk of serious complications can be reduced by early recognition of oesophageal symptoms and appropriate intervention .

    Artikkel

    Bifosfonater er pyrofosfatderivater som hemmer osteoklastene og reduserer dermed beinnedbrytningen. Natriumalendronat (Fosamax) og etidronat (Didronate) tas peroralt og brukes ved behandling av osteoporose. Flere placebokontrollerte kliniske studier har vist at disse medikamentene har gunstig bivirkningsprofil og at spesielt gastrointestinale bivirkninger ikke forekommer hyppigere enn i placebogruppen (1 – 4). Imidlertid er det i løpet av de siste årene kommet flere rapporter om bivirkninger i form av øsofagitt og ulcus oesophagi ( 5 – 7).

    Vi omtaler her sju pasienter med slimhinneskade i oesophagus som vi mener var forårsaket av bisfosfonat, seks pasienter tok alendronat og én etidronat.

    Materiale

    Materiale

    I tidsrommet desember 1996 til juli 1999 registrerte vi lesjoner i oesophagus hos sju eldre kvinner som alle brukte bisfosfonat på grunn av alvorlig osteoporose (tab 1). En av disse beskrives mer detaljert:

    Tabell 1

    Sju pasienter med skade i oesophagus relatert til bisfosfonater

    Pasient

    Alder(år)

    Medikament

    Tid til sym ptomdebut

    Andre medikamenter

    Symptomer

    Symptomvarighet

    Endo skopisk funn

    Behandling

    1

    81

    Didronate

    19 måneder

    Voltaren tidligere

    Smerter i epigastriet ved fødeinntak, slapp, jernmangel anemi

    Fem måneder

    Overflatisk ulcus distalt i oeso p Hiatushernie

    Seponering av Didronate Protonpumpehemmer

    2

    77

    Fosamax

    Tre måneder og tre uker

    Ingen

    Svelgevansker for flytende og fast føde

    To måneder og to uker

    Fibrinbelegg i hele cirkumferensen distalt i oesophagus Hiatushernie Stenose

    Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer

    3

    78

    Fosamax

    Sju dager

    Marevan, Kliogest, Artro tec, Digitrin, Zestril, Diural, Nobligan

    Svelgevansker, smerter midt i thorax ved fødeinntak og det kom opp slim

    14 dager

    Fibrinbelagt ulcus distalt i oesophagus og som affiserte nesten hele cirkumferensen Lettgradig stenose

    Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer

    4

    89

    Fosamax

    Tre måneder

    Albyl E 160 mg, Pred nisolon 5 mg, Diural, Renitec

    Svelgevansker, smerter i midtre deler av thorax ved spising

    Tre måneder

    Overflatisk ulcera sjon distalt i oesophagus, dekket av hvitlig belegg Lettgradig ste nose

    Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer

    5

    81

    Fosamax

    Fire måneder

    Ingen

    Smerter i nedre del av thorax og i epigastriet ved fødeinntak

    Fire uker Ulcus 25 cm ned i oesophagus og som affiserte 2/3 av cirkumferensen

    Seponering av Fosamax

    6

    87

    Fosamax

    Fem måne der

    Albyl E 160 mg, Buri nex -K, Duroferon duretter

    Følte at maten stoppet opp i spiserøret, nedsatt matlyst

    Tre måneder

    Injisert slimhinne dekket av hvite be legg i de nedre 5 cm av oesophagus Hiatushernie

    Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer

    7

    73

    Fosamax

    To dager

    Vitamineral

    Smerter midt i thorax ved inntak av mat og drikke

    Tre dager

    Fibrinbelagt ulcus 30 cm ned i oesophagus og som affiserte hele cirkumferensen Moderat stenose

    Seponering av Fosamax

    En typisk sykehistorie (pasient 4). 89 år gammel kvinne uten tidligere symptomer på reflukssykdom. Hun hadde i lengre tid brukt prednisolon 5 mg for polymyalgia rheumatica, furosemid (Diural) og enalaprilmaleat (Renitec) for hjertesvikt samt Albyl-E 160 mg. Hun fikk tre måneder etter påbegynt behandling med alendronat 10 mg daglig gradvis økende svelgeproblemer og retrosternale smerter postprandialt. Alendronat ble tatt med et glass vann, fastende, en halv time før frokost. Tre måneder etter symptomdebut ble hun henvist til røntgen oesophagus som viste moderat distal stenose med uregelmessig slimhinnerelieff. Ved gastroskopi ble det påvist lettgradig stenose med en velavgrenset lesjon dekket av et hvitaktig belegg som affiserte hele cirkumferensen i de nedre 3 cm av oesophagus (fig 1). Biopsier fra lesjonen viste betennelsesforandringer med lett hyperplastisk plateepitel med overgang til gastrisk mucinøst epitel med canaliskjertler i stroma. Det var ingen tegn på virus-, bakterie- eller soppinfeksjon. Alendronat og Albyl-E ble seponert og hun fikk protonpumpehemmer. Hun ble raskt symptomfri, og gastroskopi etter en måned viste normal oesophagus.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Symptomene ved slimhinneskade i oesophagus utløst av alendronat debuterer ofte kort tid etter start av behandling, men kan også komme senere (7). Hos to av våre pasienter debuterte symptomene innen en uke, mens for de andre varierte tiden til debut fra tre til 19 måneder. De vanligste symptomene er smerter retrosternalt, dysfagi og odynofagi. Brystbrann og sure oppstøt, som er vanlig ved refluksøsofagitt, forekommer sjelden,

    og ingen av våre pasienter hadde det.

    Slimhinneskadene som forårsakes av alendronat forekommer oftest distalt i oesophagus med velavgrensede sirkulære lesjoner. Slimhinnen er avstøtt, lettblødende og kan ha et hvitaktig, løstsittende belegg, som kan minne om pseudomembraner. Varierende grad av stenose forekommer hyppig. I motsetning til ved peptisk øsofagitt sees sjelden langsgående stripeformede lesjoner nederst i oesophagus. Flere av våre pasienter hadde et kort segment med makroskopisk normal slimhinne mellom lesjonen og overgangen til ventrikkelslimhinnen.

    Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men dyreeksperimentelle studier tyder på at lokal irritasjon forårsaker slimhinneskade i oesophagus (8, 9). Ved lav pH vil bisfosfonat foreligge i form av syre, som er mer lokalirriterende enn natriumsaltet. Undersøkelser viser at alendronat bare gir slimhinneskade i surt miljø. Effekten på oesophagusslimhinnen antas å skyldes hovedsakelig refluks av surt mageinnhold blandet med bisfosfonat, og det kan forklare at lesjonene oftest er lokalisert distalt i oesophagus. Pasienter med hiatushernie og/eller reflukssykdom vil ifølge denne teorien være mer disponert for slike slimhinneskader. Tre av våre pasienter hadde hiatushernie, og to (pasient 2 og pasient 6) hadde tidligere reflukssykehistorie. De færreste hadde hatt symptomer fra oesophagus før de begynte med bisfosfonat, og etter seponering ble alle symptomfrie og fikk endoskopisk normalisering av oesohagusslimhinnen. Dette taler for at det er en sammenheng mellom bisfosfonat og oesophaguslesjonene hos våre pasienter.

    Nedsatt clearance i oesophagus, som ved blant annet stenose, vil også øke faren for slimhinneskader, da preparatet kan bli liggende og virke etsende. Risikoen for oesophagusskade er også økt dersom bisfosfonatet tas på feil måte. Sikre opplysninger om at preparatet ikke var inntatt i henhold til bruksanvisningen, fikk vi kun frem hos én pasient (pasient 5).

    To pasienter (pasient 4 og pasient 6) hadde brukt acetylsalisylsyre i kombinasjon med alendronat, og én (pasient 1) tok diklofenak (Voltaren) sammen med etidronat. Man vet ikke om denne kombinasjonen øker risikoen for slimhinneskade. Lesjoner i ventrikkelen utløst av bisfosfonat er uvanlig, og ingen av våre pasienter hadde det. Effektiv cytoproteksjon ansees å være grunnen (9, 10).

    Flere rapporter har beskrevet det histologiske bildet ved alendronatindusert oesophagusskade som nekrose, ulcerasjon og akutt og kronisk betennelse uten typisk parabasallagshyperplasi og høye stromapapiller som man ser ved refluksøsofagitt. Plateepitelet lateralt for ulcerasjonen løsner fra basalmembranen, og sammen med nekrotisk materiale kan man få en makroskopisk pseudomembran, oesophagitis dissecans superficialis (6, 11 – 13).

    Fem av våre pasienter fikk påvist ulcerasjoner. Tre av disse lesjonene var uten mucosa. Mucosa var til stede for de to andre, der det også ble påvist spongiose og akutt og kronisk betennelse i epitelet.

    Oesophaguslesjoner utløst av bisfosfonater bedres raskt etter seponering av medikamentet og eventuell behandling med syrehemmende medikasjon. Slike lesjoner har vist seg å være terapiresistente for potent syrehemmende behandling dersom ikke bisfosfonatet også seponeres (6, 7). Pasient 3 ble raskt bedre etter seponering av preparatet og behandling med protonpumpehemmer. Hun fikk imidlertid symptomene tilbake da alendronatbehandlingen ble gjenopptatt, til tross for samtidig behandling med protonpumpehemmer.

    To av våre pasienter ble behandlet med seponering av alendronat alene (pasient 5 og pasient 7). Symptomgivende stenose kan kreve endoskopisk blokking, og i alvorlige tilfeller kan parenteral ernæring være aktuelt. Våre pasienter hadde lettgradig stenose som gikk tilbake uten behov for blokking (7).

    For tiden bruker om lag 20 000 pasienter alendronat eller etidronat i Norge. Statens legemiddelkontroll fikk i 1997 inn 12 meldinger om gastrointestinale bivirkninger relatert til disse preparatene, og i 1998 ble det meldt fire, hvorav alle var kvinner (14).

    Flere av våre pasienter hadde hatt oesophagussymptomer i tre til fem måneder før de oppsøkte lege. Det er viktig å informere bisfosfonatbrukere om å ta kontakt raskt dersom de får slike symptomer. Man må regne med at faren for komplikasjoner øker dersom oesophaguslesjonen består over lengre tid. Pasientene må informeres om at alendronat skal tas i oppreist stilling, fastende en halv time før frokost med rikelig vann, og de skal ikke legge seg ned de neste 30 minuttene.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Erosiv øsofagitt og ulcus oesophagi er en alvorlig, men sjelden bivirkning av bisfosfonater. Seponering av medikamentet er ofte tilstrekkelig behandling, eventuelt kan protonpumpehemmer fremskynde tilhelingen. Man kan til en viss grad forebygge denne bivirkningen ved pasientseleksjon og adekvat informasjon. Indikasjonsstillingen for å starte med bisfosfonat bør vurderes ut fra det totale sykdomsbildet.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media