Kommentar
Cochrane-oversikten dokumenterer at antiviral behandling av den gravide under svangerskapet reduserer risikoen for smitte uten at behandlingen medfører målbar risiko for fosterskade. De randomiserte undersøkelsene er alle gjort før kombinasjonsbehandling med tre eller flere midler med effekt mot HIV ble standard. Behandling av pasienter med HIV-infeksjon med ett eller to midler har vanligvis bare en forbigående effekt, som en følge av rask resistensutvikling, mens tre eller flere antivirale midler i kombinasjon gir effektiv og rask suppresjon av virusformeringen og dermed redusert risiko for resistensutvikling. Bedre klinisk effekt er også dokumentert i en metaanalyse av Jordan og medarbeidere (8). Resistente stammer som utvikles under insuffisient behandling, ligger latent i infiserte celler og dukker opp igjen ved ny behandling selv om den dominerende stammen etter behandlingsstopp nokså raskt vil være av villtypen og fullt følsom (9). Det er derfor uheldig med henblikk på senere behov for behandling å bare gi ett eller to medikamenter (2). Ved behandling av gravide taler sammenhengen mellom virusmengde hos den smittede og risikoen for smitteoverføring også for å gi en mest mulig effektiv behandling (2) – (5).
Det optimale ved vurdering av behandlinger hvor forskjellen i effekt er liten, er kontrollerte randomiserte studier. Dette kreves som grunnlag for anbefalingene som gis i de systematiske oversiktene i Cochrane Library. Ved ny behandling som dramatisk endrer resultatet er dette kravet unødvendig – i andre situasjoner vil det bli betraktet som uetisk og ikke gjennomførbart (10). Ved behandling av HIV-positive gravide viste de kontrollerte undersøkelsene en reduksjon i smitteoverføringen fra ca. 26 % til ca. 8 % i hovedstudien (11) og noenlunde tilsvarende tall i de andre studiene. Dette er både statistisk sett når det gjelder klinisk signifikans en betydelig forskjell. Ved kohortundersøkelser og observasjonsstudier har man ved moderne kombinasjonsbehandling funnet ytterligere reduksjon i smitteoverføring til under 2 – 5 %. Lavest smitterisiko er funnet når virusmengden reduseres til < 1 000 HIV-RNA-kopier per milliliter plasma før fødselen (11, 12). Mange vil derfor mene at det er tilstrekkelig at trippelbehandling er dokumentert som mer effektivt enn mono- og duoterapi ved andre behandlingsindikasjoner hos HIV-pasienter, og at det er etisk tvilsomt å sammenlikne mono- og duobehandling med trippelbehandling som profylakse mot smitteoverføring til barnet. Risikoen for fosterskade som følge av behandlingen må vurderes ut fra toksisitets- og teratogenitetsstudier hos dyr, humane observasjonsstudier og bivirkninger som registreres i «graviditetsregistre» for de ulike midlene (13). Det er her ikke funnet tegn på økt risiko for fosterskade hos mennesker, men for noen medikamenter er det påvist risiko for fosterskade i dyreforsøk (2, 14). Food and Drug Administration har klassifisert flere av midlene i kategori B – ingen tegn på risiko hos mennesker (dyrestudier er negative), mens resten er satt i kategori C – risiko kan ikke utelukkes (potensiell nytte kan berettige potensiell risiko) (2). Som påpekt i Cochrane-oversikten er det også viktig systematisk å følge opp barna med henblikk på langtidstoksisitet (6).
Både i USA (2), Storbritannia (4) og nå sist EU (15) er det utarbeidet retningslinjer for behandling av gravide, og i mange situasjoner anbefales det nå moderne kombinasjonsbehandling med minst tre medikamenter. Det har i noen retningslinjer vært poengtert at behandlingsregimet bør inneholde zidovudin (2, 15), blant annet på bakgrunn av de randomiserte studiene og analyser som tyder på at effekten går utover det man kan forvente ut fra reduksjonen i virusmengde hos moren. Dette kan skyldes overgang av zidovudin til fosteret og behandlingen av barnet etter fødselen (posteksponeringsprofylakse) (3, 7). Ved manglende virussuppresjon hos mor velger noen å gi mor og barn tillegg av nevirapin perinatalt. Effekten av slik tilleggsbehandling er ikke dokumentert (2).
Den relative betydning av de ulike komponenter i det opprinnelige zidovudinregimet er usikker. Noen har betvilt nytten av å gi barna zidovudin etter fødselen (3, 16). Kontrollerte undersøkelser fra utviklingsland synes imidlertid å bekrefte betydningen av også å behandle barna (7, 17). Bedre effekt av nevirapin sammenliknet med zidovudin (7) har vært satt i forbindelse med lengre halveringstid, noe som gjør at nevirapin gitt under fødselen og eventuelt som en enkelt dose til barnet etter fødselen gir effektive medikamentkonsentrasjoner hos barnet i flere dager.
Ved valg av behandlingsregime for mor må man vurdere hvilket regime som antas å ha tilstrekkelig antiviral effekt basert på de generelle retningslinjer for HIV-behandling, man må søke å unngå medikamenter som antas å gi en høyere risiko for barnet og foretrekke de medikamenter det er størst erfaring med og medikamenter som kommer godt ut i dyreforsøk. Dette betyr at blant nukleosidanalogene bør zidovudin, lamivudin og stavudin foretrekkes, blant ikke-nukleosidene nevirapin og blant proteasehemmerne nelfinavir, saquinavir og ritonavir. Ved graviditeter hvor det ikke foreligger mistanke om zidovudinresistens, anbefales zidovudin alene til barnet etter fødselen, og det anbefales behandling i seks uker. Hvis det er mistanke om zidovudinresistens, vurderes kombinasjonsbehandling også til barnet etter fødselen (2).
Andre tiltak mot mor-til-barn-smitte med HIV har vært vurdert i en annen Cochrane-oversikt (18). Planlagt keisersnitt har gitt signifikant reduksjon i smitterisikoen (19). Det er imidlertid usikkert om keisersnitt reduserer risikoen ytterligere hos mødre som får tilfredsstillende minskning i virusmengden ved antiviral behandling (2, 4, 20). Amniotomi og tidlig vannavgang er assosiert med økt smitterisiko, og det anbefales vurdert keisersnitt ved vannavgang hos mor (2, 4). Etter fødselen må barnet ikke ammes (15, 19).