Fra ketobemidon til morfin eller oksykodon

Vi er enige i at ketobemidon kan erstattes med morfin eller oksykodon. Men vi vil gjerne nyansere noen momenter i disfavør av morfin.

Oksykodon og morfin anbefales i artikkelen brukt i samme dosering - enkelt og greit! Men det neves ikke at oksykodon er 30% mer potent enn morfin (1). Doserer man likt i milligram blir effekten av oksykodon raskere og sterkere. For lik virkning må morfin doseres litt høyere.

Ræder og medarbeidere kommenterer og at “oksykodon har raskere effekt enn morfin og er derfor lettere å titrere ved akutt, sterke smerter” og siterer her Lenz og medarbeidere (1). Imidlertid målte Lenz og medarbeidere smerteintensitet først etter 30 minutter. Det vanskeliggjør vurdering av anslag av analgetisk virkning. Lenz og medarbeidere skriver selv at “Although morphine is considered to be a slower acting drug, few clinical studies on this issue suggest a fairly similar time to onset (about 5-8 min) and peak effect (about 20-30 min) for both drugs given as IV bolus” (1).

Ræder og medarbeidere skriver at “morfin har til sammenligning, en variabel og lavere absorpsjonsgrad når det gis peroralt med henvisning til Rygnestad og Slørdal (2) som ikke omtaler oksykodon. Morfin har lavere systemisk biotilgjengelighet som må tas hensyn til ved dosering. Det er mer usikkert om det er større variabilitet i biotilgjengelighet for morfin enn oksykodon gitt peroralt. Den inter-individuelle variabiliteten av dosekorrigerte serumkonsentrasjoner av de to opioidene gitt peroralt er nokså lik for kreftpasienter (3).
Vi mener at det ikke er spesielle farmakologiske forhold som skiller oksykodon fra morfin. Morfin er vårt førstehåndsvalg.

Litteratur
1. Lenz H, Sandvik L, Qvigstad E, Bjerkelund CE, Raeder J. A comparison of intravenous oxycodone and intravenous morphine in patient-controlled postoperative analgesia after laparoscopic hysterectomy. Anest Analg 2009;109:1279-83
2. Rygnestad T, Slørdal L. Morfin, petidin eller ketobemidon ved akutt smerte-er det forskjeller av betydning. TDNLF 2000;120:2548-9
3. Moksnes K, Kaasa S, Paulsen Ø, Rosland JH, Spigset O, Dale O. Serum concentrations of opioids when comparing two switching strategies to methadone for cancer pain. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68;1147-56

Forfatterne svarer:
Vi takker Dale og medarbeidere for et interessant innspill (1) til vår korte kommentarartikkel om å skifte ut intravenøst ketobemidon med enten morfin eller oksykodon ved våre sykehus (2). De konkluderer at det ikke er spesielle farmakologiske forhold som skiller disse to opioidene og at morfin er deres førstehåndsvalg (1).

Dale og medarbeidere fastslår at intravenøst oksykodon er 30% sterkere enn morfin, mens vi konkluderte med at for praktiske forhold er stoffene tilnærmet ekvipotente. I literaturen angis begge deler. En variasjon på 30% vil uansett være liten i forhold til den store individulle variasjonen man ser i opioidbehov ved samme type smerte. For utskifting av et medikament ved et hundretalls sengeposter på våre sykehus er det svært praktisk å forholde seg til 1:1 potens som et utgangspunkt for titrering mot effekt.

De fleste internasjonale oversiktsartikler er klare på at per oral oksykodon med en høy biotilgjengelighet gir bedre forutsigbarhet med hensyn på plasmakonsentrasjonen enn morfin (3). Ved akutt behandling eller kortvarig behandling med normale doser hos opioidnaive, er dette praktisk viktig, men har også vist seg riktig ved langvarig behandling hos pasienter med kreft (4).
Når det gjelder anslag av effekt ved intravenøs opioid dosering er det klare data på at oksykodon gitt intravenøst har en raskere inntredende effekt enn morfin (5) og er således enklere å titrere opp til riktig og adekvat effekt ved akutt, sterk smerte.

Et poeng Dale og medarbeidere ikke tar opp, er de pasientene som har nyresvikt eller andre forhold knyttet til kritisk sykdom hvor morfins aktive metabolitter kan skape reelle og betydelige kliniske problemer.

Vi mener konklusivt at det er enkelte farmakologiske forhold som skiller morfin fra oksykodon. Vårt råd til klinikere ved våre sykehus som skal fase ut ketobemidon, er å skifte til morfin som førstevalg ved kronisk kreftsmerte, i palliativ omsorg, til barn (foreløpig) og til pasienter med økt fare for misbruk. For akutt og sterk smerte, postoperativ smerte og til pasienter med nyresvikt anbefaler vi oksykodon.

Litteratur
1. Dale O, Klepstad P, Tveita T et al.Re: Fra ketobemidon til morfin eller oksykodon.
Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Dec 20;136(23-24):1957.
2. Ræder J, Dahl V, Markestad A et al. Fra ketobemidon til morfin eller oksykodon.
Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Oct 11;136(18):1518-1519.
3. Staahl C, Upton R, Foster DJ, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of morphine and oxycodone concentrations and analgesic effect in a multimodal experimental pain model. J Clin Pharmacol. 2008 May;48(5):619-31.
4. Heiskanen TE, RuismaÈki PM, SeppaÈlaÈ TE and Kalso EA. Morphine or Oxycodone in Cancer Pain? Acta Oncologica Vol. 39, No. 8, pp. 941–947, 2000
5. Olkkola KT, Kontinen VK, Saari TI et al.Does the pharmacology of oxycodone justify its increasing use as an analgesic?Trends Pharmacol Sci. 2013 Apr;34(4):206-14.

Takk til Ræder og medarbeidere (1) for utfyllende opplysninger. Vi verken var eller er uenige i at 30%-forskjellen i farmakologisk potens mellom preparatene er klinisk vesentlig. Morfin kan gis som akutt kortvarig behandling til de fleste pasienter, men forsiktighet bør utvises ved alvorlig nyresvikt. Dette er de fleste norske leger klare over. Vi er også enige om at det er fornuftig å tilstrebe enkle prosedyrer ved medikamentskifte, men kan ikke se det er et relevant argument for å velge morfin eller oksykodon. Vi er enige i at oksykodon intravenøst mest sannsynlig har raskere anslag enn morfin, men det er ingen overbevisende studier på at det medfører klinisk meningsfull forskjell. Tvert imot har vi selv vist at intravenøst morfin virker allerede etter fem min, tilstrekkelig raskt for effektiv titrering (2). Når det gjelder peroralt oksykodon, er det eksperimentelle holdepunkter for at oksykodon utviser en betydelig absorpsjonsforsinkelse (3) uten at den kliniske betydningen av dette er kjent. Vi er uenige i at større biotilgjengelighet pr se gir større forutsigbarhet, og vil ikke legge avgjørende vekt på modellerende humane, eksperimentelle smertestudier (3). Eksperimentelle data kan ikke overføres direkte til klinikken. Eksempelvis har CYP2D6 polymorfismer hatt betydning for oksykodonvirkning i eksperimentelle, men ikke i kliniske smertestudier (4, 5). Vi er glade for Ræder og medarbeideres klare oppfordring til å bruke morfin ved kronisk kreftsmerte, i palliative omsorg, til barn (foreløpig) og pasienter med økt fare for misbruk (1). Avslutningsvis lar vi Olkkola og medarbeideres ord bli våre (4): “Our current understanding of the pharmacology of oxycodone does not explain the significant increase in its clinical use”. For vår del avslutter vi debatten her.

Litteratur
1.Ræder J, Dahl V, Markestad A et al. Re: Fra ketobemidon til morfin eller oksykodon. Tidsskr Nor Legeforen 2017; 137:170
2.Tveita T, Thoner J, Klepstad P, Dale O, Jystad Å, Borchgrevink PC. A controlled comparison between single doses of intravenous and intramuscular morphine with respect to analgesic effects and patient safety. Acta Anaesth Scand 2008; 52:920-5
3. Staahl C, Upton R, Foster DJ et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of morphine and oxycodone concentrations and analgesic effect in a multimodal experimental pain model. J Clin Pharmacol 2008; 48: 619 – 31.
4. Olkkola KT, Kontinen VK, Saari TI et al. Does the pharmacology of oxycodone justify its increasing use as an analgesic? Trends Pharmacol Sci 2013; 34: 206 – 13
5. Andreassen TN, Eftedal I, Klepstad P et al. Do the CYP2D6 genotypes reflect oxycodone requirements in cancer pain patients? A cross-sectional multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68:55-64