Serumkonsentrasjonsmåling av gentamicin hos barn

Diskusjon

Vi studerte s-gentamicin-0-prøve hos alle barn innlagt og behandlet med gentamicin på fire barneavdelinger som dekker barnebefolkningen i store deler av Nord-Norge, Midt-Norge, Vestlandet og Oslo. Blant 1 288 behandlingsepisoder fant vi 0-prøve med s-gentamicinkonsentrasjon på over 1,0 mg/L hos syv barn (0,5 %). Hos fem av syv barn med forhøyede verdier var konsentrasjonen i 0-prøven på 1,1–1,5 mg/L. Norske pediatriske retningslinjer og internasjonale publikasjoner anbefaler forlenget doseintervall ved en s-gentamicin-0-prøve på over 1,0 mg/L (6, 12, 17). En liten andel av barna som ble behandlet, hadde kreatininverdier over referanseområdet for alderen, men ingen av barna ved St. Olavs hospital eller Universitetssykehuset Nord-Norge utviklet gentamicinindusert nyresvikt. Av pasienter med forhøyet s-gentamicinverdi i 0-prøve hadde én pasient betydelig forhøyet kreatininverdi og én lett forhøyet kreatininverdi som var fallende under behandling. Ellers var det normale kreatininverdier etter oppstart av behandling hos de andre barna med forhøyet s-gentamicinverdi i 0-prøve. Majoriteten av barna ved St. Olavs hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge ble behandlet med gentamicin i fem dager eller kortere.

For voksne med antatt normalt distribusjonsvolum og normal nyrefunksjon angir norske retningslinjer at måling av 0-prøve ikke er indisert ved gentamicinbehandling kortere enn tre dager når det ikke gis andre nyretoksiske medikamenter (19). Barn har oftest en normal nyrefunksjon som ennå ikke er påvirket av degenerative aldringsprosesser. Kunnskapsgrunnlaget for å anbefale rutinemessig måling av s-gentamicinkonsentrasjon hos barn er begrenset. Det har likevel vært tradisjon i Norge for å ta 0-prøve for måling av gentamicin rett før enten andre eller tredje dose.

Risiko for toksisitet ved gentamicinbehandling av barn uten kroniske grunnlidelser anses som lav. Det foreligger imidlertid få studier som har undersøkt s-gentamicinkonsentrasjoner og toksisitet hos barn behandlet med dosering 7 mg/kg × 1. En prospektiv kohortstudie fra USA inkluderte 79 barn i alderen 1 måned til 16 år med til sammen 106 gentamicinbehandlingsepisoder (15). To barn (1,9 %) i denne studien fikk i etterkant påvist nedsatt hørsel i høyfrekvensområdet, og ett barn (0,9 %) hadde forbigående nyretoksisitet. Begge barna med nedsatt hørsel hadde også fått cisplatin, som er assosiert med hørselstap, og barnet med forbigående nedsatt nyrefunksjon hadde blitt behandlet med cyklofosfamid. Alle tre barna med rapportert toksisitet hadde normale s-gentamicinverdier i henhold til Hartford-nomogram (20). En studie fra England inkluderte 59 barn i alderen 6 måneder til 16 år med 113 gentamicinbehandlingsepisoder (21). Ingen avvikende s-gentamicinverdier i henhold til Hartford-nomogram ble registrert, og dermed var det ikke nødvendig med dosejustering i noen av behandlingsepisodene. I studien fant man ingen signifikant nyre- eller ototoksisitet, og forfatterne konkluderte med at s-gentamicinmåling er unødvendig ved kortvarige behandlinger (mindre enn fem dager) av barn med normal s-kreatininverdi som ikke mottar andre nyretoksiske medikamenter (21). En studie fra USA undersøkte s-gentamicinkonsentrasjoner hos 54 barn med kreft i alderen 2–12 år ved til sammen 73 febrile episoder. Alle fikk gentamicin 7 mg/kg, og man fant en gjennomsnittlig toppkonsentrasjon av s-gentamicin 30 minutter etter infusjon på 17 mg/L og gjennomsnittlig s-gentamicinkonsentrasjon 12 timer etter infusjon på 0,9 mg/L (22). Forfatterne konkluderte med at dosering på 7 mg/kg ga adekvat toppkonsentrasjon, noe som gjenspeiles i internasjonale oppslagsverk for dosering av gentamicin til barn (23).

En systematisk oversikt fra 2021 rapporterte at barn med nedsatt nyrefunksjon, barn med cystisk fibrose som ofte får gjentatte kurer med aminoglykosider, og barn med kreftsykdom som behandles med andre ototoksiske medikamenter (spesielt platinaderivater), har risiko for utvikling av hørselstap (16). Det er også vist at lang behandlingsvarighet, oftest definert som over en uke, og kronisk nyresykdom er signifikante risikofaktorer assosiert med aminoglykosidindusert nyretoksisitet (10, 24). Hos andre grupper barn er risikoen for toksisitet av gentamicin meget lav. En studie hos voksne viste at en initial dose med gentamicin hos pasienter med alvorlig sepsis ikke utgjorde noen fare for nyrefunksjonen (25). Vi har tidligere vist i en stor kohort av barn behandlet med gentamicin i dosering 6 mg/kg i nyfødtperioden at det ikke var sammenheng mellom s-gentamicinkonsentrasjoner eller kumulativ gentamicindose og påvirkning på hørsel eller tegn på subklinisk nyreskade i skolealder (26, 27). I vår aktuelle studie ble gentamicinbehandling oftest administrert i tre til fem dager, og spesielt ved urinveisinfeksjon gikk man ofte raskt over til peroral behandling. Risikoen for utvikling av toksisitet anser vi da som meget lav.

Denne studien har både styrker og svakheter. Den inkluderte populasjonen består av alle barn innlagt og behandlet med gentamicin i en femårsperiode på fire avdelinger som har en primærsykehusfunksjon for store deler av Nord-Norge, Midt-Norge, Vestlandet og Oslo. Gentamicinbehandling og s-gentamicinmålinger ble gjennomført i henhold til norske pediatriske retningslinjer (17), og utvalget anses å være representativt for norske barn med behov for gentamicinbehandling. En svakhet ved studien er at data er retrospektivt innhentet, og vi kan ikke utelukke doseringsfeil eller at noen 0-prøver ikke ble tatt etter 24 timer og rett før andre eller tredje dose. Vi mangler også kliniske data fra Haukeland universitetssjukehus og Oslo universitetssykehus, Ullevål sykehus, inkludert for de syv barna med forhøyet gentamicinverdi i 0-prøve. Det er viktig å være klar over at gentamicin fordeles i vannfasen i kroppen. Overvekt er vanlig hos norske barn (28), og ved betydelig overvekt kan dosering i mg/kg medføre en for høy dosering av gentamicin. Vekt ble imidlertid ikke registrert i denne studien. En styrke ved studien er at vi har et komplett sett med gentamicin-0-prøver fra nesten 1 300 behandlingsperioder. Det var ingen strukturert oppfølging av hørsel, men lave s-gentamicinkonsentrasjoner og kort behandlingstid indikerer lav kumulativ gentamicineksponering i vår kohort. For majoriteten av barn i studien var s-gentamicinverdiene under en deteksjonsgrense på 0,3–0,6 mg/L. For disse barna har vi ikke eksakte s-gentamicinverdier, men andre studier har rapportert at s-gentamicinkonsentrasjoner ofte allerede etter 10–15 timer ligger på under 0,5–1 mg/L (15, 22). Gentamicin har en postantibiotisk effekt (15, 21, 29), og vi fant ingen holdepunkter for terapisvikt ved de to sykehusene med kliniske data.