Faktor Xa-hemmere til forebygging og behandling av venøs tromboembolisme ved kreft

Trine-Lise Larsen; Waleed Ghanima; Per Morten Sandset; Hege Frøen; Eva-Marie Jacobsen; Dag Torfoss; Anders Erik Astrup Dahm

Faktor Xa-hemmere til forebygging og behandling av venøs tromboembolisme ved kreft

Trine-Lise Larsen, Waleed Ghanima, Per Morten Sandset, Hege Frøen, Eva-Marie Jacobsen, Dag Torfoss, Anders Erik Astrup Dahm

Se alle artikler

Trine-Lise Larsen

trinella@medisin.uio.no

Avdeling for blodsykdommer

Akershus universitetssykehus

og

Universitetet i Oslo

Forfatterbidrag: idé, litteratursøk, første utkast til manuskriptet, revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Trine-Lise Larsen er lege i spesialisering i indremedisin og ph.d.-student.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Hun har mottatt foredragshonorar fra Pfizer og Bristol Myers Squibb.

Se alle artikler

Waleed Ghanima

Avdeling for blodsykdommer

Sykehuset Østfold Kalnes

og

Institutt for klinisk medisin

Universitetet i Oslo

Forfatterbidrag: revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Waleed Ghanima er ph.d., forskningssjef og professor.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Han har mottatt rådgivningshonorar fra Amgen, MSD og Novartis samt forskningsstøtte fra Novartis, Bayer, Pfizer/Bristol-Myers Squibb og Janssen.

Se alle artikler

Per Morten Sandset

Universitetet i Oslo

Forfatterbidrag: revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Per Morten Sandset er spesialist i indremedisin og i blodsykdommer, viserektor, professor og overlege.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Se alle artikler

Hege Frøen

Avdeling for blodsykdommer

Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

Forfatterbidrag: revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Hege Frøen er spesialist i indremedisin og i blodsykdommer og overlege.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Hun har mottatt foredragshonorar fra Bristol-Myers Squibb og rådgivingshonorar fra Amgen.

Se alle artikler

Eva-Marie Jacobsen

Avdeling for blodsykdommer

Oslo universitetssykehus

Forfatterbidrag: revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Eva-Marie Jacobsen er ph.d., spesialist i indremedisin og i blodsykdommer og pensjonert seksjonsleder.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Se alle artikler

Dag Torfoss

Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

Forfatterbidrag: revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Dag Torfoss er ph.d., spesialist i indremedisin og i infeksjonsmedisin og overlege.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Se alle artikler

Anders Erik Astrup Dahm

Avdeling for blodsykdommer

Akershus universitetssykehus

og

Institutt for klinisk medisin

Universitetet i Oslo

Forfatterbidrag: idé, litteratursøk, første utkast til manuskriptet, revisjon og endelig utforming av manuskriptet.

Anders Erik Astrup Dahm er ph.d., spesialist i indremedisin og i blodsykdommer, overlege og førsteamanuensis.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Han har mottatt foredragshonorar fra Pfizer og Novartis samt rådgivingshonorar og forskningsstøtte fra. Pfizer/Bristol-Myers Squibb.

Abstract

Venous thromboembolism is a common complication of cancer. The prevalence varies according to cancer type and increases proportionally with the stage of cancer. In the past 15−20 years, low molecular weight heparin has been recommended as the first-line treatment. New international guidelines now allow for use of direct factor Xa inhibitors both as prophylaxis and treatment for venous thromboembolism. Prophylaxis should as a general rule only be initiated in patients with moderate to high risk. Bleeding risk assessment is important before starting anticoagulation. Both thrombosis and bleeding risk can change and should therefore be assessed on an ongoing basis. In this clinical review, use of anticoagulation therapy in cancer patients is discussed with particular emphasis on the use of direct factor Xa inhibitors.

Artikkel

Venøs tromboembolisme er en hyppig komplikasjon ved kreftsykdom. Prevalensen varierer med krefttype og øker proporsjonalt med kreftstadium. De siste 15–20 årene har lavmolekylært heparin vært anbefalt som førstevalg ved behandling. Nye internasjonale retningslinjer åpner nå for å bruke direkte faktor Xa-hemmere både som profylakse mot og behandling av venøs tromboembolisme. Profylakse bør som hovedregel kun startes hos dem med moderat til høy risiko. Før man starter med antikoagulasjonsbehandling må man vurdere blødningsrisikoen. Både tromboseutvikling og blødningsrisiko kan endre seg og bør derfor vurderes fortløpende. I denne kliniske oversikten diskuteres bruk av antikoagulasjonsbehandling hos kreftpasienter, med særlig vekt på bruk av direkte faktor Xa-hemmere.

Kreftsykdom gir ca. 7–9 ganger høyere risiko for venøs tromboembolisme, med stor variasjon i forekomst mellom krefttyper. I en populasjon med venøs tromboembolisme vil ca. 20 % være assosiert med kreftsykdom (1, 2). Blødning er en fryktet bivirkning ved antikoagulasjonsbehandling hos kreftpasienter. Vurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko vil derfor alltid gå hånd i hånd. Det finnes per i dag flere skåringsverktøy for å vurdere tromboserisiko hos polikliniske pasienter (3, 4). For blødningsrisiko finnes råd fra et ekspertpanel (5), men foreløpig ingen skåringsverktøy som er godt validert i studier. Internasjonale retningslinjer har nå åpnet for bruk av de tre direkte faktor Xa-hemmerne edoksaban, rivaroksaban og apiksaban hos kreftpasienter (6, 7). Dette gir flere behandlingsmuligheter for klinikere, men krever til gjengjeld omfattende vurdering av blødningsrisiko.

Denne artikkelen gir en oversikt over de viktigste studiene om profylakse mot og behandling av venøs tromboembolisme hos kreftpasienter. I tillegg diskuteres risikovurdering og bruk av skåringsverktøy for denne pasientgruppen. Artikkelen er basert på et ikke-systematisk Pubmed-søk, internasjonale retningslinjer og forfatternes erfaringer med venøs tromboembolisme hos kreftpasienter behandlet med antikoagulasjonsmidler (8, 9).

Venøs tromboembolisme hos kreftpasienter

Flere faktorer bidrar til at pasienter med kreft har økt risiko for blodpropp. Mange kreftsvulster uttrykker prokoagulante faktorer som f.eks. vevsfaktor (tissue factor) eller vevstromboplastin (10). Uttrykket av prokoagulante faktorer er knyttet til svulstens onkogener og aggressivitet (11). Antagelig skiller kreftsvulster ut ekstracellulære vesikler med prokoagulante faktorer i sirkulasjonen, som igjen disponerer for venøs tromboembolisme (12). Kjemoterapi og kirurgi akselererer trolig disse prokoagulante prosessene forbigående og bidrar sannsynligvis til økt risiko for venøs tromboembolisme rundt diagnosetidspunktet for kreftsykdommen (13). Risikoen faller etter at pasienten har fått behandling, kommet i remisjon eller er blitt helbredet (14). Ved residiv av kreftsykdommen vil risikoen igjen øke, og i palliativ fase er den svært høy (15).

Risikofaktorer for venøs tromboembolisme hos kreftpasienter kan grovt deles inn i kreftrelaterte og pasientrelaterte (figur 1). Av kreftrelaterte faktorer er krefttypen av størst betydning. Pasienter med kreft i pankreas, lever/galle, hjerne, lunge, ventrikkel, nyre, testikkel og ovarier har høy tromboserisiko. Pasienter med prostatakreft og brystkreft har lavere risiko (16). Andre viktige kreftrelaterte risikofaktorer er metastatisk sykdom, histologisk tumorgrad (17), kirurgi, stråling, sentralt venekateter og kjemoterapi (18). Alle pasienter med metastatisk sykdom har betydelig økt risiko selv om de har en krefttype som i utgangspunktet har lav risiko. Viktige pasientrelaterte risikofaktorer er immobilisering, tidligere venøs tromboembolisme, overvekt og komorbiditet (18).

Forebygging

I to store randomiserte studier fra henholdsvis 2009 og 2012 ble lavmolekylært heparin eller placebo gitt som tromboseprofylakse til polikliniske pasienter med kreft, uten vurdering av tromboserisiko på forhånd (19, 20). Resultatene viste en tilnærmet halvering av risikoen for venøs tromboembolisme i intervensjonsgruppen, men hele 67 pasienter måtte få medikamentet for å unngå ett trombosetilfelle. Dette ble ansett for høyt til å forsvare å gi profylakse til hele kreftpopulasjonen.

I to andre viktige profylaksestudier fra 2019 fikk intervensjonsgruppen apiksaban (21) eller rivaroksaban (22). Her måtte kun 17 pasienter behandles for å forebygge ett trombosetilfelle. Alle pasienter som var inkludert i disse to studiene, hadde middels eller høy tromboserisiko basert på Khorana-skår, som er et skåringsverktøy utviklet for å vurdere tromboserisiko hos polikliniske pasienter før oppstart med kjemoterapi (0 poeng = lav risiko, 1–2 poeng = moderat risiko og ≥ 3 poeng = høy risiko). Verktøyet er utviklet fra en kohort på 2 701 kreftpasienter rekruttert fra 115 sentere i USA (3). Skåren tar hensyn til krefttype, hemoglobin-, leukocytt- og trombocyttnivåer samt kroppsmasseindeks (tabell 1). Det finnes også andre skåringssystemer som inkluderer flere og andre parametere enn Khorana-skår (23).

Tabell 1

Khorana-skår, et verktøy for å vurdere tromboserisiko hos kreftpasienter før oppstart med kjemoterapi (3). 0 poeng = lav risiko, 1–2 poeng = moderat risiko og ≥ 3 poeng = høy risiko. Ved skår ≥ 2 bør man vurdere profylaktisk behandling.

Risikofaktor	Khorana-skår
Pankreas/ventrikkelkreft	2
Lungekreft, gynekologisk kreft, lymfom, blære- eller testikkelkreft	1
Hemoglobin < 10 g/dL	1
Leukocytter > 11 × 10⁹/L	1
Trombocytter > 350 × 10⁹/L	1
BMI > 35 kg/m²	1

Apiksaban og rivaroksaban sidestilles nå med lavmolekylært heparin som tromboseprofylakse hos polikliniske pasienter med middels til høy tromboserisiko (6, 7, 24, 25). Vi anbefaler at alle polikliniske kreftpasienter vurderes med Khorana-skår før oppstart av kjemoterapi. Ved skår på ≥ 2 poeng bør man vurdere profylaktisk behandling. Foreløpig gis det ikke refusjon for apiksaban eller rivaroksaban på denne indikasjonen, det vil si at pasienten må selv betale for utgiftene til medikamentet.

Behandling

I tre store randomiserte studier har man testet de tre direkte faktor Xa-hemmerne edoksaban, rivaroksaban og apiksaban som behandling for kreftassossiert venøs tromboembolisme (26–28). Forekomsten av retrombose hos dem som fikk edoksaban var 7,9 %, mot 11,3 % hos dem som fikk dalteparin (26). Tilsvarende var det 4 % mot 11 % for rivaroksaban (27) og 5,6 % mot 7,9 % for apiksaban (28).

Alle medikamentene viste seg å være minst like gode (dvs. ikke-underlegne) som dalteparin for å behandle trombose og forebygge retrombose. Alle pasientene fikk fulldosebehandling i opptil seks måneder. Forekomsten av alvorlig blødning i de tre studiene for direkte faktor Xa-hemmere versus dalteparin var: 6,9 % mot 4,0 % for edoksaban (26), 6 % mot 4 % for rivaroksaban (27) og 3,8 % mot 4,0 % for apiksaban (28). Både edoksaban og rivaroksaban gav økt risiko for blødning sammenlignet med dalteparin (29), særlig hos pasienter med gastrointestinalkreft som ikke var operert. Økt risiko for blødning ved kreft i gastrointestinalkanalen ble ikke gjenfunnet i den ene store studien der man testet apiksaban (30).

En norsk enarmet studie der apiksaban i full dose ble gitt til 298 pasienter med kreft og trombose (8, 9), viste tilnærmet like resultater for trombose (4 %) og blødning (5,4 %) som den flernasjonale, randomiserte studien for apiksaban (28). I den norske studien fikk pasientene apiksaban i lav dose etter seks måneder med full dose. Resultatene viste få retromboser og blødninger, men i tolkningen av disse resultatene må man ta hensyn til at de friskeste kreftpasientene var med lengst i studien.

Internasjonale retningslinjer sidestiller edoksaban, rivaroksaban og apiksaban med lavmolekylært heparin som behandling for venøs tromboembolisme hos kreftpasienter basert på de overnevnte studiene. Per i dag anbefaler man å gi fulldose antikoagulasjonsbehandling ut over seks måneder dersom pasienten fortsatt har aktiv kreft eller mottar kreftbehandling. Foreløpig mangler det randomiserte data med tanke på dosereduksjon.

Blødningsrisiko

Validerte skåringsverktøy for å vurdere blødningsrisiko for denne pasientgruppen finnes ikke. Erfaringsmessig anbefales lavmolekylært heparin dosert to ganger daglig ved følgende situasjoner: hos pasienter med svulster som lager luminale lesjoner, trombocytopeni < 50 × 10⁹/L, tegn til generell blødningstendens eller uforklarlig fall i hemoglobinkonsentrasjonen.

Lavmolekylært heparin har fire fordeler sammenliknet med faktor Xa-hemmere: kortere halveringstid, større mulighet for å justere dosen, lett tilgjengelig antidot og uavhengighet av tarmabsorpsjonen. Mange kreftpasienter med venøs tromboembolisme vil i perioder måtte bruke lavmolekylært heparin, f.eks. ved økt blødningsfare, planlagte inngrep eller ved kvalme/oppkast/diaré.

Hvem bør ikke få faktor Xa-hemmere?

I ramme 1 har vi listet opp noen punkter man bør vurdere før man starter opp med faktor Xa-hemmere hos kreftpasienter (5). Flere av disse faktorene må man uansett ta hensyn til før man starter med antikoagulasjonsbehandling, også dersom pasienten ikke har kreft.

Ramme 1 Faktorer som gir økt risiko for blødning og som man bør

ta hensyn til ved valg av direkte faktor Xa-hemmere hos kreftpasienter (5).

Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) < 30 mL/min
Luminal gastrointestinal tumor, ikke operert
Luminal tumor i urinveier, ikke operert
Luminal tumor i luftveiene
< 3 månder siden blødende ulcus eller annen alvorlig blødning (gjelder også lavmolekylært heparin)
Samtidig bruk av sterke hemmere/induktorer av P‐glykoprotein, CYP3A4 eller CYP2J2
Alvorlig leversvikt, Child-Pugh-skår ≥ 2
Intrakraniale lesjoner med høy blødningsrisiko (f.eks. gliom)
Planlagt kirurgi
Forsiktighet ved trombocytopeni < 50 × 10⁹/L (gjelder også lavmolekylært heparin)
Svelgvansker/malabsorpsjon
Bruk av platehemmer

Konklusjon

På bakgrun av flere randomiserte kliniske studier, blant annet de som er nevnt i denne artikkelen, åpner nå internasjonale retningslinjer for bruk av direkte faktor Xa-hemmere hos kreftpasienter, både som profylakse i lav dose (apiksaban og rivaroksaban) og som behandling av lungeembolisme og ekstremitetstromboser (edoksaban, rivaroksaban og apiksaban). Før oppstart med behandling bør alle polikliniske kreftpasienter vurderes for tromboseprofylakse ved hjelp av Khorana-skår. I tillegg kreves en indviduell risikoanalyse for blødning, medikamentelle interaksjoner, nyrefunksjon, leverfunksjon og om tablettbehandling lar seg gjennomføre. Edoksaban, apiksaban eller rivaroksaban bør vurderes som behandling av venøs tromboembolisme hos alle kreftpasienter. Behov for antikoagulasjonsbehandling bør revurderes jevnlig.

Artikkelen er fagfellevurdert.