Valproatbehandling av fertile kvinner

Marte Helene Bjørk, Thorsten Alfons Gerstner, Erik Taubøll Om forfatterne

Kommentarer

(4)
Trond Velken
Om forfatteren

Takk for viktig påminning om risiko for fosterskade ved bruk av valproat hos gravide kvinner. Den relative risikoøkningen for autisme, ADHD og lavere IQ-skåre hos barna er virkelig urovekkende stor, og valproateksponering står i en særstilling blant ellers mange ulike faktorer som kan påvirke fosterhjernens utvikling. Det finnes ikke mye som gir større relativ risikoøkning enn dette. Og altså betydelig større risiko enn for andre antiepileptika. Det er som dere skriver ikke avklart at det er tryggere med slik eksponering mot slutten av svangerskapet. Når fosterhjernen tydeligvis tåler slik eksponering så dårlig, er det for meg vanskelig å finne en logisk begrunnelse for at barnehjernen som fortsatt er i betydelig utvikling etter fødsel, skal tåle valproat bedre. De potensielle skadevirkningene berører de store gruppene av vansker som jeg møter i min jobb som barnepsykiater, og jeg har savnet en tydeligere avklaring fra barnenevrologimiljøet på hvorfor man ikke har tilsvarende sikkerhetsfokus for barn som behandles med valproat som man nå har hos fertile kvinner. Ved henvendelse til RELIS har jeg etter mitt syn ikke fått en betryggende dokumentasjon på at vi vet nok om dette. Enkeltstudier tyder på relativ større risiko for kognitive vansker hos barn med absenceepilepsi som behandles med valproat vs ethosuximide (1). Andre studier viser ingen slik forskjell blant antiepileptika (2), men etter min vurdering er det samlede forskningsgrunnlaget ikke veldig stort. Og jeg har altså ikke blitt betrygget. Kanskje artikkelforfatterne kan hjelpe meg på vei?

Litteratur:

1. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362(9):790‐799. doi:10.1056/NEJMoa0902014
2. IJff, DM & Aldenkamp, AP 2013, Cognitive side-effects of antiepilpetic drugs in children. in O Dulac, M Lassonde & HB Sarnat (eds), Pediatric Neurology, Part I. Handbook of Clinical Neurology, vol. 111, Elsevier, Amsterdam, pp. 707-718. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52891-9.00073-7

Rasmus Kildahl
Om forfatteren

Takk til Bjørk, Gerstner og Taubøll for informativ artikkel.

Siden dere nevner retningslinjer til forhindring av uønsket graviditet under epilepsi behandling hos fertile kvinner, vil jeg opplyse om at det er mange antiepileptikum som kan forhindre effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler. Disse inkluderer fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, topiramat, okskarbazepin, rufinamid og klobazam (1). Sistnevnte preparater kan øke metabolismen av hormonelle prevensjonsmidler uavhengig av måten de er administrert på (2, 3). Dette kan forårsake økt sjanse for uønsket svangerskap under behandling av epilepsi med disse medisinene. Når det gjelder valproat, som er diskutert i denne artikkelen, er det heldigvis ikke bevist at serumnivåene av hormonelle prevensjonsmidler blir senket (5). Derimot har et studie vist at det motsatte skjer, nemlig at valproatkonsentrasjonen i serum blir lavere ved bruk av p-pillen (4). Som resultat kan dette potensielt føre til en lavere effekt av samme dose valproat, hvis kvinnen samtidig er på hormonell prevensjon. Dette betyr at det er viktig å kombinere antiepileptika med hormonelle prevensjonsmidler som har færrest mulig uønskede interaksjoner med hverandre.

Som forfatterne av denne artikkelen påpeker er det spesielt viktig med prevensjon hos fertile kvinner som bruker antiepileptika, for å ikke skade et eventuelt foster. Leger burde derfor også være opplyst om eventuelle interaksjoner som mange antiepileptika har med hormonelle prevensjonsmidler.

Litteratur:

1. Reimers, Arne. "Contraception for women with epilepsy: counseling, choices, and concerns." Open Access Journal of Contraception 7 (2016): 69.
2. Lange, Jill, Stephanie Teal, and Kristina Tocce. "Decreased efficacy of an etonogestrel implant in a woman on antiepileptic medications: a case report." Journal of medical case reports 8.1 (2014): 43.
3. Wang, Hao, and Jens HJ Bos. "Co-prescription of antiepileptic drugs and contraceptives." Contraception 85.1 (2012): 28-31.
4. Herzog, A. G., et al. "Valproate and lamotrigine level variation with menstrual cycle phase and oral contraceptive use." Neurology 72.10 (2009): 911-914.
5. Reddy, Doodipala Samba. "Clinical pharmacokinetic interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraceptives." Expert review of clinical pharmacology 3.2 (2010): 183-192.

Marte-Helene Bjørk, Thorsten Alfons Gerstner, Erik Taubøll
Om forfatterne

Vi takker Trond Velken for et tankevekkende svar på kronikken vår om bruk av valproat hos gravide (1).

Dessverre er det vitenskapelige grunnlaget for valg av behandling av flere anfalls- og epilepsityper hos barn begrenset. Anbefalingene i de norske retningslinjene er derfor hovedsakelig basert på klinisk erfaring og ekspertuttalelser. Valproat er fremdeles førstevalg ved mange epilepsiformer (2). Både ved primær generaliserte epilepsier samt ved benign epilepsi med centrotemporale spikes (BECTS), og som forebyggende ved hyppige febrile anfall, tidlig debuterende (genetiske) ensefalopatiske epilepsier og ved Lennox-Gastaut- og Doose syndrom.

Siden valproateksponering av fosteret i svangerskapet er assosiert med betydelig økt risiko for nevroutviklingsforstyrrelser er det forståelig at en stiller spørsmål om hvor skadelig dette preparatet kan være for den seg utviklende hjernen hos sped- og småbarn. Dette er et utfordrende forskningsfelt, da det er krevende å skille kognitive og nevropsykologiske utfordringer som følge av grunnsykdommen, behandlingen eller den skadelige effekten gjentatte epilepsianfall kan ha på den utviklende hjernen. Sammenlignende studier mellom valproat og andre antiepileptika er i liten grad gjort. Det finnes forskning som påpeker at bruk av valproat hos barn med epilepsi er relatert til økt forekomst av atferdsvansker og reduserte kognitive evner, men resultatene varierer betydelig mellom studier. Valproats effekt på kognisjon er vurdert som nøytral også sammenlignet med andre antiepileptika (3).

I noen få studier på barn med enten fokale eller absenseepilepsi behandlet med valproat ble det imidlertid rapportert økt forekomst av atferdsproblemer, og, negative effekter på konsentrasjon og oppmerksomhet (4). Disse studiene fokuserer imidlertid på kognitive bivirkninger, og ikke nevrotoksiske effekter på den utviklende hjernen. En antar generelt sett at epilepsi og anfall i seg selv har en mer negativ effekt på kognitive ferdigheter enn behandlingen med valproat. Likevel er det velkjent at det skjer dramatiske endringer på nervecelle og reseptornivå i overgangen fra pre- til postnatal fase, og at disse endringene teoretisk kan påvirkes av valproat. I dyreforsøk viste mus som ble utsatt for valproat 14 dager etter fødselen autismelignende atferd samt økt nevronal celldød, spesielt i hippocampus, men denne toksiske effekten er trolig begrenset til den føtale og nyfødte hjernen (5).

Litteratur:

1. Bjørk MH, Gerstner TA, Taubøll E. Treating women of reproductive age with valproate. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020 May 4;140(7).
2. Wheless JW et al. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord. 2007 Dec;9(4):353-412.
3. Ijff DM, Aldenkamp AP. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs in children. Handb Clin Neurol. 2013;111:707-18.
4. Lagae L. The importance of assessing behaviour and cognition in antiepileptic drug trials in children and adolescents. Acta Neurol Belg. 2017 Jun;117(2):425-432.
5. Banji D, Banji OJ, Abbagoni S et al. Amelioration of behavioral aberrations and oxidative markers by green tea extract in valproate induced autism in animals. Brain Res. 2011;1410:141–151

Marte-Helene Bjørk, Erik Taubøll, Thorsten Alfons Gerstner
Om forfatterne

Takk til Rasmus Kildahl for hans kommentar til vår kronikk (1), og viktige påminning om utfordringene knyttet til interaksjoner mellom antiepileptika og hormonelle prevensjonsmidler. Det har stor praktisk betydning for mange kvinner med epilepsi at alle som forskriver hormonell prevensjon har nødvendig kunnskap om dette temaet.

Det er helt riktig som Kildahl påpeker at en rekke antiepileptika grunnet enzyminduserende virkning kan øke metabolismen av hormonell prevensjon, og derved nedsette effekten. Det kan føre til sviktende prevensjon med uønsket graviditet til følge. Ikke-planlagte graviditeter er vanlig hos kvinner med epilepsi. I en norsk studie fant vi at 24% av graviditetene i denne gruppen ikke var planlagt (2). I en tilsvarende studie fra USA fant en at så mye som 80% av kvinner med epilepsi hadde opplevd ikke planlagt graviditet minst en gang i livet (3). Forekomsten av uønsket graviditet er avhengig av hvilket antiepileptikum kvinnen bruker, og er høyest hos dem som står på enzyminduserende antiepileptika (3).

Motsatt reduseres konsentrasjonen av enkelte antiepileptika ved samtidig bruk av hormonell prevensjon. Konsentrasjonen av det hyppigst brukte antiepileptikumet i Norge, lamotrigin, kan falle med så mye som 50 % (4). Konsentrasjonen av valproat og andre preparater kan også falle, men her er graden av reduksjon mer usikker. Heldigvis er det enkelt å måle serumkonsentrasjoner av antiepileptika. Det bør gjøres like etter både start og stopp av hormonell prevensjon, slik at dosen kan justeres.
Disse forholdene er forøvrig godt beskrevet i Legeforeningens «Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi 2018» (4) Dette er en konsensusrapport laget av gynekologer, farmasøyter og nevrologer i Norge, i samarbeid med Den norske legeforening. Her finner en detaljert informasjon om mange aspekter ved behandling av kvinner med epilepsi, blant interaksjoner mellom alle aktuelle antiepileptika og hormonell prevensjon, samt spesifikke råd om oppfølging og kontroll.

Litteratur:

1. Bjørk MH, Gerstner TA, Taubøll E. Treating women of reproductive age with valproate. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020 May 4;140(7).
2. Bjørk MH, Veiby G, Reiter SC, et al. Depression and anxiety in women with epilepsy during pregnancy and after delivery: a prospective population-based cohort study on frequency, risk factors, medication, and prognosis. Epilepsia. 2015;56(1):28-39.
3. Herzog AG, Mandle HB, Cahill KE, et al. Predictors of unintended pregnancy in women with epilepsy. Neurology. 2017;88(8):728-733.
4. Brodtkorb E, Matthew S et al. Kapittel 2 Prevensjon, i Retningslinjer for kvinner med epilepsi. 2018 3. utg. Legeforeningens skriftserie. Ed. Line Sverberg. s. 13-24.kapittel 2