Representative pasientutvalg er unødvendig i klinisk forskning

Eivind Schjelderup Skarpsno Om forfatteren

Kommentarer

(2)
Frederik Emil Juul
Om forfatteren

Kommentar til debatt: Representative pasientutvalg er unødvendig i klinisk forskning (Tidsskr Nor Legeforen 2019. doi: 10.4045/tidsskr.19.0047.)

Eivind S. Skarpsno argumenterer mot representative utvalg og mener slik utvalg er «… unødvendig i klinisk forskning». Undertegnede mener denne påstanden bør nyanseres, og at ønsket til Skarpsno (dessverre) er lite forenlig med virkeligheten.
I en ideell verden vil vi kunne lage et uendelig antall (snevre) randomiserte forsøk, slik at vi kan studere behandlingseffekter i alle homogene undergrupper med potensiell relevans for klinisk praksis. I denne ideelle verdenen kan vi med andre ord detektere effektheterogenitet: hvordan behandlingseffekten varierer mellom undergrupper. Dette fremstår som en fin målsetning, men det er praktisk umulig og etisk diskutabelt å inkludere pasientantallet som er nødvendig for å gjøre alle disse forsøkene.
Derimot kan et randomisert forsøk fra en representativ pasientpopulasjon, med god ekstern validitet, gi oss informasjon om gjennomsnittseffekter i den reelle pasientpopulasjonen. Hvis forsøket er stort, kan det også gi informasjon om effekter i (pre-spesifiserte) undergrupper. Skarpsno har rett i at slike forsøk ikke sier noe om individuelle effekter, men målet om å oppdage individuelle effekter i kliniske studier er urealistisk (1). Selv om gjennomsnittsmennesket ikke finnes (2), er gjennomsnittseffekter fortsatt viktige. Det finnes interessant litteratur om generalisering av funn fra randomiserte forsøk til reelle pasientpopulasjoner (3, 4), men undertegnede erkjenner at en slik generalisering ikke er en triviell øvelse.
Skarpsno spør hvem funnene i en studie med et representativt utvalg er gyldige for. For klinikere er det viktig at randomiserte forsøk veileder beslutninger i klinisk praksis. Det er vanskelig å se for seg hvordan en klinisk studie i et ikke-representativt utvalg kan veilede vår kliniske hverdag. Derimot vil et forsøk i form av en klinisk studie med et representativt utvalg, gi funn som lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.
Takk til Mats Julius Stensrud for konstruktive innspill til kommentarteksten.

Litteratur
1. Senn S. Statistical pitfalls of personalized medicine. Nature Publishing Group; 2018.
2. Roislien J, Frey Froslie K. Jane and John do not exist. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2019;139(1).
3. Dahabreh IJ, Robertson SE, Tchetgen EJT, Stuart EA, Hernán MA. Generalizing causal inferences from individuals in randomized trials to all trial‐eligible individuals. Biometrics. 2018.
4. Pearl J, Bareinboim E. External Validity: From Do-Calculus to Transportability Across Populations. Statist Sci. 2014;29(4):579-95.

Eivind Schjelderup Skarpsno
Om forfatteren

Takk til Frederik Emil Juul for hans kommentar til min debattartikkel i Tidsskriftet der jeg påpeker at representative pasientutvalg er unødvendig i klinisk forskning. Selv om Juul har rett i at det kan være både praktiske og etiske problemer knyttet til å studere alle mulige undergrupper i pasientpopulasjonen, så er det ikke dermed sagt at prinsippet om ikke-representative pasientutvalg bør nyanseres.

Juul skriver: «I en ideell verden vil vi kunne lage et uendelig antall (snevre) randomiserte forsøk, slik at vi kan studere behandlingseffekter i alle homogene undergrupper med potensiell relevans for klinisk praksis». Juul erkjenner altså at forskning på ikke-representative pasientutvalg har relevans. Hvorfor skal vi ikke da tilstrebe denne tilnærmingen i den virkelige verden? Man trenger ikke å utføre et uendelig antall (snevre) forsøk på alle mulige undergrupper, men man bør tenke seg godt om slik at man produserer gode studier med høy indre validitet som faktisk gir riktig kunnskap om pasientene. Det trengs ingen ideell verden for å utføre flere studier på forhåndsdefinerte undergrupper i pasientpopulasjonen.

Juul skriver videre: «… Derimot kan et randomisert forsøk fra en representativ pasientpopulasjon, med god ekstern validitet, gi oss informasjon om gjennomsnittseffekter i den reelle pasientpopulasjonen» og «… Derimot vil et forsøk i form av en klinisk studie med et representativt utvalg, gi funn som lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.» Juuls tankemåte er (dessverre) en forenkling av hva vitenskapelig generalisering angår. Forskning handler om å håndtere forstyrrende faktorer slik at man på best mulig måte kan forstå de kausale mekanismene i det vi undersøker. Kliniske studier er derfor påliteligere hvis man begrenser variasjonen i disse faktorene, noe som faktisk er det helt motsatte av heterogene, representative pasientutvalg. Derfor bør man tilstrebe homogene, ikke-representative pasientutvalg i klinisk forskning. Dette kan gi nøyaktigere informasjon og dermed bedre veiledning i den virkelige, kliniske hverdagen. Hvis det eksisterer ulike effekter blant undergrupper av pasienter, hvorfor ønsker man da en gjennomsnittseffekt?

Juul og undertegnede er helt enig i at det er viktig at randomiserte forsøk veileder beslutninger i klinisk praksis. Misoppfatningen til Juul er å tro at dette gjøres ved å bruke heterogene, representative pasientutvalg. Juul misforstår derfor når han fastslår at funnene fra ikke-representative studier ikke lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.