Hva vet vi om langtidsvirkninger av antipsykotika?

Geir Smedslund, Camilla Stoltenberg Om forfatterne

Kommentarer

(2)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Jørgen G. Bramness, Jan Ivar Røssberg
Om forfatterne

Geir Smedslund og Camilla Stoltenberg skriver i en debattartikkel i Tidsskriftet om en kunnskapsoppsummering (1) fra Folkehelseinstituttet om effekt og bivirkninger ved langtidsbehandling med antipsykotika (2). De konkluderte med at mortaliteten etter bruk av antipsykotika i mer enn to år var litt lavere, men at pasienter uten antipsykotika fungerte bedre arbeidsmessig. Resultatene for reinnleggelser og bivirkninger var det vanskeligere å tolke. Årsakssammenhenger kunne ikke fastslås.

Smedslund og Stoltenberg hevder at det siden antipsykotika ble tatt i bruk for ca. 60 år siden ikke er utført en eneste placebokontrollert studie på disse legemidlene. Vi går ut fra at dette er en skrivefeil, da det er utført svært mange slike undersøkelser som viser de positive resultatene av legemidlene (3, 4). Referansen de bruker skriver riktignok at slike studier ikke er gjort i de senere årene fordi det ville være uetisk og umulig (5), men studien konkluderer med, og det er viktig i denne sammenheng, at det er lite støtte for negative langtidseffekter av antipsykotika.

Er det riktig å avvise effekten av et medikament etter 2 år når man vet at det er effektivt i 2 år, slik Smedslund og Stoltenberg så å si gjør? For mange av våre legemidler er det ikke gjort randomiserte kontrollerte forsøk over så lang tid, men det er jo ikke det samme som at medikamentene ikke virker etter 2 år.

Har Smedslund og Stoltenberg noen hypoteser om hvorfor antipsykotika eventuelt skulle slutte å virke etter en viss tid? I så fall burde de ha kommet med slike teoretiske betraktninger i sitt innlegg. På bakgrunn av en liten debattartikkel (6) anfører de at hyppigere tilbakefall ved seponering av antipsykotika kan skyldes hypersensitiviseringssyndromet (abstinens). Smedslund og Stoltenberg ville ved nærmere undersøkelser funnet at dette har lite støtte i nyere empirisk litteratur (7, 8).

Er det nødvendig med placebokontrollerte undersøkelser for å kunne trekke konklusjoner? Forfatterne etterlyser gode helseregistre, og det skal vi ikke argumentere mot. Det er likevel interessant at de først i innlegget skriver at observasjonsstudier, basert på registre, har så mange systematiske skjevheter at de har lite troverdighet, mens de på slutten argumenterer for at vi må ha bedre slike registre. Selv om de etterlyser bedre studier fra bedre registre blir det litt paradoksalt å bruke denne rapporten som i liten grad bruker observasjonsstudier (1), til å argumentere for helseregistre til å gjennomføre nettopp observasjonsstudier.

Bruk av antipsykotiske legemidler er én viktig grunnpilar i behandlingen av alvorlige psykiske lidelser. Selvsagt ikke alltid, til alle eller hele tiden. Vi må ta i bruk all kunnskapen vi kjenner til når vi skal gi råd til pasientene. Da må vi basere oss på en rett tolkning av den beste eksisterende kunnskap, noe vi synes både kunnskapsoppsummeringen (1) og kommentaren i tidsskriftet (3) kommer til kort i forhold til.

Litteratur
1. Smedslund G, Siqveland J, Kirkehei I et al. Langtidsbehandling med antipsykotika hos personer med schizofrenispektrumlidelser: en systematisk oversikt. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2018.
2. Smedslund G, Stoltenber C. Hva vet vi om langtidsvirkninger av antipsykotika? Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2018;138:1508-9.
3. Leucht S, Cipriani A, Spineli L et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.
4. Zhu Y, Li C, Huhn M et al. How well do patients with a first episode of schizophrenia respond to antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology. 2017;27(9):835-44.
5. Goff DC, Falkai P, Fleischhacker WW et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. 2017;174(9):840-9.
6. Gøtzsche PC, Young AH, Crace J. Does long term use of psychiatric drugs cause more harm than good? 2015;350.
7. Emsley R, Nuamah I, Gopal S et al. Relapse After Antipsychotic Discontinuation in Schizophrenia as a Withdrawal Phenomenon vs Illness Recurrence: A Post Hoc Analysis of a Randomized Placebo-Controlled Study. The Journal of clinical psychiatry. 2018;79(4).
8. Taylor MJ, Yim S. Is there rebound psychosis on withdrawal of antipsychotic medication in schizophrenia? Schizophrenia research. 2018.

Geir Smedslund, Camilla Stoltenberg
Om forfatterne

Folkehelseinstituttet publiserte i september en rapport om langtidsbehandling med antipsykotika (1). Psykiaterne Jørgen G. Bramness og Lars Ivar Røssberg var blant fagfellene på prosjektplanen og på selve rapporten. Nå har de satt søkelyset på noen punkter ved vår debattartikkel (2), og vi ønsker derfor å komme med noen oppklaringer.

For det første har vi ikke konkludert med at mortaliteten var lavere hos de som brukte antipsykotika. Vår konklusjon var derimot at vi har svært lav tillit til alle resultatene om langtidsvirkninger. I den finske studien som fant lavere mortalitet knyttet til antipsykotika (3), var de 64 prosentene som døde på sykehus mens de gikk på antipsykotika ikke tatt med i studien (4). Derfor kan det i realiteten være høyere dødelighet knyttet til antipsykotika, noe som virker vel så sannsynlig gitt at legemidlene øker risikoen for metabolsk syndrom, diabetes og hjerte-karsykdom (5).

Vi ser at det kan feiloppfattes når vi skriver at det ikke har blitt utført en eneste randomisert studie der en gruppe pasienter ikke brukte antipsykotika. Men vi kjenner ikke til at det i løpet av mer enn 60 år med antipsykotika er gjort en eneste placebo-kontrollert randomisert studie av antipsykotikanaive pasienter med førstegangspsykose. Vi vil være takknemlige hvis Bramness og Røssberg kan vise oss en slik studie. De mange studiene som Bramness og Røssberg nevner dreier seg om studier hvor pasienter som allerede har respondert på antipsykotika, har blitt randomisert til å slutte brått eller fortsette med legemidlene (6, 7). Dette er altså ikke studier som kan fange opp effekten av å bruke antipsykotika, de kan bare undersøke effekten av å slutte etter å ha brukt dem. Vi antar at Bramness og Røssberg mener at det er uetisk at en gruppe pasienter skal randomiseres til å ikke få antipsykotika. Det er minst like god grunn til å hevde at det er uetisk ikke å undersøke effekten av et legemiddel i randomiserte studier.

Artikkelen som Bramness og Røssberg nevner som konkluderer med at det er liten støtte for negative langtidseffekter av antipsykotika (8), er for øvrig skrevet av åtte psykiatere med det formål å gjennomgå kritikken mot langtidsbehandling med antipsykotika. Denne artikkelen har blitt kritisert for å utelate en rekke studier hvor det har gått best med pasientene uten antipsykotika (9).

Vi hevder for øvrig ikke i rapporten vår at antipsykotika er effektivt på kort sikt. Men dersom det stemmer at de har en kortsiktig effekt, så er det ikke usannsynlig at denne effekten reduseres over tid. Med mange legemidler er det slik at man over tid trenger høyere dose for å oppnå samme effekt, eller at man må bytte til et sterkere medikament. Mange pasienter som bruker antipsykotika forteller at bivirkningene øker over tid. Det kan kanskje illustreres med en vanlig bivirkning: Hvis årlig vektøkning er ca. 6 kg vil pasienten ha lagt på seg 18 kg etter 3 år og 60 kg i løpet av 10 år. Tilsynelatende kan det fremstå som en bivirkning som er like sterk hele tiden, men fordi den summerer seg opp er belastningen mye større etter 10 år enn etter 3 år.

Det er rart at Bramness og Røssberg skriver at vår rapport i liten grad benytter observasjonsstudier når de har vært med på prosessen hele veien fra planlegging til ferdig rapport. Faktum er at vi bare inkluderte observasjonsstudier i rapporten. Det er ikke noe selvmotsigende i at vi hevder at studier basert på utilstrekkelige registre har liten troverdighet samtidig som vi etterlyser bedre registre. Bedre registerdata er avgjørende for å styrke kunnskapsgrunnlaget om legemiddelbehandling for psykoselidelser og generelt. Særlig er det viktig å få på plass et direkte personidentifiserbart legemiddelregister, slik regjeringen har planlagt. Men også bedre data om hvordan det går med pasienter som bruker antipsykotika over tid er viktig.

Forskere i tidligere Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, nå område for helsetjenester i Folkehelseinstituttet, har i mange år utarbeidet kunnskapsoppsummeringer på et stort antall fagområder innenfor helse- og velferdsområdet. Vi ser at det ofte blir diskusjoner om tiltak i psykiatrien, og vi vil være spesielt oppmerksomme på dette fremover. Vi ser nå også nærmere på prosessen for fagfellevurdering av våre kunnskapsoppsummeringer og inviterer alle til dialog om dette.

Litteratur
1. Smedslund G, Siqveland J, Kirkehei I et al. Langtidsbehandling med antipsykotika hos personer med schizofrenispektrumlidelser: en systematisk oversikt. Oslo: Folkehelseinstituttet; 2018.
2. Smedslund G, Stoltenberg C. Hva vet vi om langtidsvirkninger av antipsykotika? Tidsskrift for den norske legeforening. 2018;138:1508-9.
3. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet. 2009;374(9690):620-7.
4. De Hert M, Correll CU, Cohen D. Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res. 2010;117:68-74.
5. De Hert M, Detraux J, van Winkel R et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-26.
6. Leucht S, Cipriani A, Spineli L et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.
7. Zhu Y, Li C, Huhn M et al. How well do patients with a first episode of schizophrenia respond to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(9):835-44.
8. Goff DC, Falkai P, Fleischhacker WW et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017;174(9):840-9.
9. Whitaker R. Psychiatry defends its antipsychotics: A case study of institutional corruption https://www.madinamerica.com/2017/05/psychiatry-defends-its-antipsychoti... (5.11.2018)