Hjelper antidepressiver mot depresjon?

Morten Svendsen Næss Om forfatteren

Kommentarer

(9)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Ulrik Fredrik Malt
Om forfatteren

Antidepressive legemidler har ingen klinisk meningsfull effekt hevder Morten Svendsen Næss. Hvis noen blir bedre ved behandling med SSRI er det fordi «pillene ikke fratok pasienten muligheten til å bli bedre» (1). Som støtte for sine påstander henviser han til Kirschs og medarbeideres publikasjon fra 2008 (2) som mener at SSRI kun har en svak effekt, og da bare hos de mest deprimerte pasientene. Næss siterer ikke svenske legemyndigheter som inspirert av Kirsch, analyserer antidepressiva godkjent i Sverige og på dette grunnlag konkluderer med at SSRI – i motsetning til hva Kirsch og medarbeidere påstår - har en klinisk betydningsfull effekt (3).
Som støtte for sitt syn henviser Svendsen også til en dansk metaanalyse (4). Forfatterne av denne metaanalysen finner at SSRI er bedre enn placebo, men tolker forskjellen som små. Men Svendsen omtaler ikke studiens metodeproblemer. De viktigste er kanskje at forfatterne ikke vekter studier ut fra kvalitet og definerer effekt kun ut fra effektstørrelser >0.5 basert på reduksjon av globalskala for depresjon (Hamilton). Men pasienter og klinikere er opptatt av global bedring som er langt mer enn en sumskår på en skala. Global bedring er blant annet relatert til effekt på nøkkelsymptomer som for eksempel pessimistiske tanker, depressive symptomer og initiativløshet samt søvn. Totalskår på Hamilton er ikke så relevant ut over at myndigheter bruker 50% reduksjon som kriterium for å akseptere effekt. HAM-D måler dessuten ikke én dimensjon og heller ikke nødvendigvis samme dimensjon i løpet av en behandling (5). Svendsen og andres ensidige fokus på en globalskår er således utdatert (6) og misvisende som eneste kriterium for klinisk effekt.

Betydningen av reduksjon i totalskår versus effekt på nøkkelsymptomer kan illustreres ved henvisning til den norske randomiserte og placebokontrollerte undersøkelsen av SSRI brukt i allmennpraksis (hvor prosjektleder ble lønnet av UiO og Oslo universitetssykehus og forskerne, ikke firmaet, eier data og publiserte disse). Forskjellen i reduksjon i en graderingsskala for depresjon (MADRS) mellom SSRI og placebo var 2.4 (7) hvilket ifølge Svendens kilder ikke er relevant klinisk effekt. Men effektstørrelsene av SSRI i forhold placebo var 0.59 for søvn og 0.54 for pessimistiske tanker hvilket er klinisk relevant ifølge de samme kilder. Effektstørrelsene var for øvrig 0.47 for selvrapportert depresjon og 0.36 for initiativløshet (8). Tar man i betraktning at mange av pasientene kun hadde sub-terskel depresjoner iflg. DSM-IV, er dette effektstørrelser av klinisk betydning.

Svendsen skriver også at ifølge det digitale oppslagsverket UpToDate tilskrives den lille fordelen i favør antidepressiver over placebo blant deprimerte pasienter delvis uspesifikke kliniske effekter av placebobehandling. Det kan for en leser forstås dit hen at UpToDate deler Svendsens syn på at SSRI ikke har klinisk signifikant effekt ved depresjoner. Det stemmer ikke. UpToDate oppsummerer sine vurderinger slik: «Antidepressants have demonstrated efficacy for major depression in patients treated by primary care clinicians”, og de anbefaler SSRI som et aktuelt behandlingsalternativ for depresjoner (9).

Svendsen gjør ellers et nummer av at mange industrisponsrede studier i de senere år har vist manglende effekt uten å drøfte mulige årsaker til dette. Foruten pasientutvalg, kan en årsak være svak reliabilitet. Mens vi i den norske undersøkelsen kun aksepterte behandlere som oppnådde høy reliabilitet ved vurdering av depresjoner ved hjelp av MADRS (ICC≥ 0.7), har de fleste industrisponsrede studier ikke lagt inn slike krav. En amerikansk analyse av de best designede undersøkelsene sponsret av NIMH, hvor blant annet høy interbedømmerreliabilitet er påkrevet, fant en sterk effekt av SSRI brukt til behandling hos unge med depresjoner, mens industrisponsrede studier ikke har funnet effekt (10).

Man kan også få inntrykk av at Svendsen mener at manglende publisering av negative studier er noe som kun gjelder psykofarmakologistudier sponsret av industrien. Det er ikke riktig. Antallet negative psykoterapistudier som ikke publiseres er like omfattende (11).

Min vurdering er at debatten om SSRI har kliniske effekter ikke lenger er meningsfull. Det viktigste for oss som behandler depresjoner er å vite hvem som kan ha nytte av SSRI mot depresjoner, hvem som blir bra kun med støtte og problemløsningsstrategier eller hvem som kan bli bra med spesifikk psykoterapi.

Litteratur
1. Næss MS. Hjelper antidepressiver mot depresjon? Tidsskr Nor Legeforen 2017; 137:606.
2. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45. doi:10.1371/journal. pmed.0050045.
3. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia—A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharm 2008; 18: 623–627.
4. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, Hellmuth SG, Stallknecht SE, Leth-Møller K, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder, A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017; 17:58. doi: 10.1186/s12888-016-1173-2.
5. Fried EI, van Borkulo CD, Epskamp S, Schoevers RA, Tuerlinckx F, Borsboom D. Measuring depression over time . . . Or not? Lack of unidimensionality and longitudinal measurement invariance in four common rating scales of depression. Psychol Assess 2016; 28):1354-1367.
6. Fried EI, Boschloo L, van Borkulo CD, Schoevers RA, Romeijn JW, Wichers M, et al. Commentary: "Consistent Superiority of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Over Placebo in Reducing Depressed Mood in Patients with Major Depression". Front Psychiatry. 2015 Aug 21;6:117. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00117
7. Malt UF, Robak OH, Madsbu H-P, Bakke O, Loeb M. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)—I: randomised double blind study. BMJ 1999; 318:1180–4.
8. Malt UF. The antidepressant debate continues. Br J Psychiatry 2002; 181: 531.
9. Uptodate. com. https://www.uptodate.com/contents/unipolar-depression-in-adult-primary-c... (9.5.2017).
10. Walkup JT. Antidepressant efficacy for depression in children and adolescents: Industry- and NIMH-funded studies. Am J Psychiatry 2017; 174:430–437
11. Driessen E, Hollon SD, Bockting CL, Cuijpers P, Turner EH. Does publication bias inflate the apparent efficacy of psychological treatment for major depressive disorder? A systematic review and meta-analysis of US National Institutes of Health-Funded trials. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137864

Trond Velken
Om forfatteren

Jeg vil takke Morten Svendsen Næss for å bringe viktige spørsmål inn til Tidsskriftets spalter. Ulrik Malt, for tiden leder av Norsk psykiatrisk forening, gir et grundig tilsvar som ikke umiddelbart er beroligende. Hvordan skal vi forholde oss til de etter hvert tallrike samlestudiene som påpeker at det på gruppenivå er beskjeden effekt av SSRI-behandling sammenlignet med placebo ved depresjon?
Malt hevder dette kan ha å gjøre med utvalg av studier og kvaliteten i de diagnostiske vurderinger som ligger til grunn for inklusjon.

Men vi forholder oss altså i disse oversiktene til brorparten av RCT-studier som er tilgjengelig. Og ikke minst, det er disse studiene som ligger til grunn for at medikamentene i det hele tatt har fått sine godkjente indikasjoner av legemiddelmyndighetene. Dersom studiene er av for dårlig kvalitet slik Malt antyder, bør man reise spørsmål om grunnlaget for at disse medikamentene er godkjent for bruk er godt nok. Malt henviser til en studie han selv har ledet som har undersøkt effekt av sertralin sammenlignet med placebo (1,2). Også i denne studien var det meget beskjeden forskjell mellom gruppene samlet sett, men Malt mener en slik global eller samlet vurdering av effekt ikke gir et riktig bilde, da forskjellen på noen enkeltsymptomer var større. En slik måte å rapportere data på i ettertid bør man være varsom med. Jeg minner Malt på at de primære endepunkt i hans studie nettopp var bedring av samlet MADRS-skåre og global bedring. Selektiv rapportering av de enkeltsymptomer som kom ut med størst forskjell, slik han gjør i sin kommentar, er problematisk. Da kunne man jo i stedet for eksempel rapportert at det var helt minimal effektstørrelse på selvmordstanker og vansker med å kjenne følelser (på engelsk: "inability to feel"), eller at det var en forverring av matlyst, sammenlignet med placebo.

I fravær av gode metoder for å predikere hvem som får hvilken respons på hvilke enkeltsymptomer, er det helt nødvendig i studier å bruke anerkjente, globale vurderingsmåter ved depresjon, og ikke minst holde fokus på primære endepunkt definert før man ser datasettet i etterkant. Malt har lenge tatt til orde for at vi bør bli flinkere til å differensiere pasientene for å finne de som kan ha nyttig effekt. Flere tiår med studier har i liten grad hjulpet oss i dette arbeidet, og når vi vet at det i 2016, i henhold til Reseptregisteret, var mer enn 300.000 brukere av antidepressiva (hvorav nesten 200.000 SSRI) i Norge, er det grunn til å være bekymret for om vi har oppnådd den treffsikkerheten Malt oppfordrer til.

Litteratur
1. Malt UF, Robak OH, Madsbu H-P et al. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)—I: randomised double blind study. BMJ 1999; 318:1180–4.
2. Malt UF. The antidepressant debate continues. Br J Psychiatry 2002; 181: 531.

Morten Svendsen Næss
Om forfatteren

Takk til Ulrik Fredrik Malt for en interessant kommentar til mitt innlegg om SSRI og depresjon.

Malt mener Hamilton depresjonsskala (HAM-D) totalskår ikke er så relevant ut over at myndighetene bruker 50% reduksjon som kriterium for å akseptere effekt. Antidepressiva er imidlertid godkjent på bakgrunn av HAM-D totalskår, og enhver vurdering av effekt må nødvendigvis gjøres på bakgrunn av de data som ga medisinen godkjenning.

Malt skriver at Kirsch og medforfattere sitt (1) funn, hvor antidepressiva ikke viste klinisk relevant effekt på mild og moderat depresjon, blir motbevist av Melander og medforfattere (2). I Melander sin studie var 50% reduksjon i HAM-D regnet som klinisk relevant effekt, og det ble registrert at 49% hadde effekt på antidepressiva mot 33% på placebo. Men flere statistikere er kritiske til deling av kontinuerlige variabler i to grupper når dette ikke er strengt nødvendig (3, 4). Dikotomisering kan forenkle tolkningen av data, men fører til tap av teststyrke, og små forskjeller kan blåses opp ved at tall rundt terskelverdien havner i ulike kategorier. Det kan også skape en illusjon om at små forskjeller synes større enn de egentlig er (5). Kirsch og medforfattere sitt funn støttes for øvrig av andre undersøkelser (6, 7).

Videre kritiserer Malt den nye danske metaanalysen (8) som viser at antidepressiva ikke virker på alvorlig depresjon, for bruken av HAM-D totalskår. Denne kritikken stikker dog neppe særlig dypt, da Malt kritiserer Kirsch på bakgrunn av Melander som også brukte HAM-D totalskår i sin studie.

Malt trekker så fram sin egen studie (9) for å vise «betydningen av reduksjon i totalskår versus effekt på nøkkelsymptomer». Malts studie har imidlertid en del svakheter, i likhet med mange andre studier på effekt av antidepressiva. Studien ekskluderte pasienter som reduserte sin MADRS skår mer enn 25% i løpet av en observasjonsuke. Det er sannsynlig at disse pasientene ville vannet ut effekten av sertralin (SSRI) og mianserin ved at de ble friske på placebo. Studien ekskluderte dessuten pasienter som tidligere ikke hadde hatt effekt av sertralin eller mianserin. Dette favoriserer aktiv behandling indirekte ved at kjente non-respondere utelukkes fra studien. Videre ble bruken av psykotrope medikamenter seponert 1-2 uker før randomisering uten at studien beskriver hvilke stoffer, og i hvilken grad disse pasientene ble randomisert til placebo eller aktiv behandling. Kort utvaskingsperiode øker sannsynligheten for seponeringssymptomer og kan føre til dårligere utfall for placebogruppen. Det ble også tillatt bruk av nitrazepam uten at denne bruken ble beskrevet nærmere i studien. Mulige bivirkninger av SSRI bagatelliseres som «trolig få og ganske ubetydelige» (9) hvilket er påfallende da én person på SSRI begikk selvmord. Med bare 122 pasienter på SSRI er ikke dette betryggende, selv om det selvsagt ikke kan sluttes noe sikkert om årsaksforholdene. Det ble heller ikke brukt aktivt placebo til tross for at studier som bruker aktiv placebo viser dårligere effekt av medisin mot placebo. Oppfølgingstiden på 24 uker kunne også vært lenger da mange pasienter anbefales å gå på SSRI over lengre tid. I lys av dette synes jeg det faktum at hele 47% av pasientene på placebo pluss veiledning ble bedre mot 61% på SSRI pluss veiledning gis for lite oppmerksomhet.

RELIS har nylig vurdert kunnskapsgrunnlaget for antidepressiva og konkluderer: «SSRI har statistisk signifikant effekt på symptomer ved depresjon utover placebo. Det er derimot usikkert om denne effekten er klinisk relevant. Samtidig har SSRI en ikke ubetydelig risiko for bivirkninger, også alvorlige. Pasientene utsettes også for risiko for seponeringssymptomer, og behov for nedtrapping over flere uker ved avslutning av behandlingen.» (10).

At Malt som er nyvalgt leder av Norsk psykiatrisk forening ikke lenger vurderer debatten om den kliniske effekten til SSRI som meningsfull synes jeg er rart.

Litteratur
1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB et al. Initial severity and antidepressant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.
2. Melander H, Salmonson T, Abadie E et al. A regulatory Apologia—A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharm 2008; 18: 623–627.
3. Altman DG, Royston P. The cost of dichotomising continuous variables. BMJ. 2006 May 6;332(7549):1080. Review.
4. MacCallum RC, Zhang S, Preacher KJ et al. On the practice of dichotomization of quantitative variables. Psychol Meth 2002;7:19-40.
5. Kirsch I, Moncrieff J. Clinical trials and the response rate illusion. Contemp Clin Trials. 2007 Jul;28(4):348-51. Epub 2006 Dec 19.
6. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant Drug effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-Analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2010;303(1):47-53.
7. Khin NA, Chen YF, Yang Y et al. Exploratory analyses of efficacy data from major depressive disorder trials submitted to the US Food and Drug Administration in support of new drug applications. J Clin Psychiatry 72(4):464
8. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder, A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017; 17:58.
9. Malt UF, Robak OH, Madsbu H-P et al. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)—I: randomised double blind study. BMJ 1999; 318:1180–4.
10. Langaas HC, Roland PDH. Hvor effektive er egentlig SSRI mot depresjon? RELIS versjon 06.04.2017. https://relis.no/content/4839/Hvor-effektive-er-egentlig-SSRI-mot-depresjon (09.05.17).

Ulrik Fredrik Malt
Om forfatteren

Metaanalyser av effekten av antidepressiva ved depresjoner finner statistisk signifikant effekt i forhold til placebo. Kritikere mener at forskjellen i reduksjon i sumskår på en graderingsskala er for liten til å ha klinisk betydning (effektstørrelse < 0.5). Jeg mener at en slik tolkning av data ikke er klinisk meningsfull. Effektstørrelser mellom 0.3 og 0.5 kan være av klinisk relevans hvis det er tale om alvorlige lidelser. Men vi som behandler pasienter vektlegger også i større grad klinisk effekt på nøkkelsymptomer ved depresjoner, så vel som global klinisk vurdering. Det er mer klinisk relevante effektvurderinger enn utelukkende å begrense seg til at reduksjonen av skår på en graderingsskala. Vi har for øvrig også henvist til forskning som viser at effektstørrelser på nøkkelsymptomer ved depresjoner ofte overstiger 0.5. Anerkjente kunnskapsdatabaser som NICE og UpToDate og resultater av eldre eller nyere studier utført av psykologer med interesse for psykoterapi (1,2) konkluderer også med at antidepressiv medikasjon har klinisk relevant effekt.

At man i den norske undersøkelsen fant effektstørrelse <0.5 for selvmordstanker og følelsesmessig reaktivitetstap skyldes at gjennomsnittskårene var lave fordi flertallet ikke var dypt deprimert. Det er feil å tolke dette som bevis på manglende effekt. Å hevde at SSRI gav forverring av matlyst er også feil. En effektstørrelse på -0.09 er ikke signifikant og betyr bare at SSRI ikke reduserte appetitten i forhold til placebo og psykologisk støtte.

I den norske studien medførte randomisering at variabler som eventuelt kunne påvirke resultatet var likt fordelt mellom gruppene. Inklusjon og eksklusjon av pasienter tilsvarte hva leger gjør i allmenn praksis. Det styrker studiens kliniske implikasjoner og svekker den ikke. Om og i hvilken grad kroppslige symptomer som oppstår under behandling øker (placebo) eller reduserer (nocebo) responsforekomsten er uavklart. Både behandlers og pasientens tolkning av slike symptomer vil spille inn.

Metaanalyser basert kun på reduksjon i sumskår på graderingsskala har vist at psykoterapi ikke har bedre effekt enn antidepressiva ved lette til moderate depresjoner (1). Skal man følge kritikernes argumentasjon omkring hva som er klinisk relevant effekt, innebærer dette at heller ikke psykoterapi kan være effektivt ved behandling av depresjoner. Det er det få som er enig i.

Ingen pasienter er helt like selv om de kan falle i samme diagnosekategori. Vi vet at psykoterapi og antidepressiv medikasjon påvirker hjernen delvis ulikt, og det er forskjeller mellom hvem som profiterer best på psykoterapi versus antidepressiv behandling (3). Vår oppgave som behandlere er å gi den enkelte den behandling som vil være mest effektiv og ha minst mulige negative bivirkninger. Vi trenger derfor mer kunnskap om kriterier for persontilpasset behandling som kan hjelpe oss i valget (2). Å avvise en type behandling som har vist seg å kunne hjelpe noen som uaktuell, tror jeg ikke er veien å gå.

Litteratur
1. De Maat S, Dekker J, Schoevers R, De Jonghe F. Relative efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in the treatment of depression: a meta-analysis. Psychother Res 2006; 16:566-578.
2. Cuijpers P, Christensen H. Are personalised treatments of adult depression finally within reach? Epidemiol Psychiatr Sci 2017;26(1):40-42.
3. Vittengl RJ, Vittengl JR, Jarrett RB, Weitz E, Hollon SD, Twisk J, Cristea I, et al. Divergent outcomes in cognitive-behavioral therapy and pharmacotherapy for adult depression. Am J Psychiatry 2016; 173:481-90.

Dag Kristen Solberg
Om forfatteren

Morten Svendsen Næss spør om antidepressiva hjelper mot depresjon og mener det er på høy tid å evaluere bruken av SSRI-preparater på nytt. Næss reiser viktige spørsmål i sitt innlegg, men forfatterens påstand om at ”minimal effekt og negativ bivirkningsprofil leder til den konklusjon at jeg som lege ikke bør behandle deprimerte pasienter med selektive serotoninreopptakshemmere” er for bastant og lite nyansert.

Det er riktig, som Næss påpeker, at mange pasienter ikke har effekt av SSRI-preparater. Dette kan skyldes mange forhold, inkludert mangelfull etterlevelse og genetisk betinget variasjon i metabolisme og reseptorfølsomhet av SSRI.

Effekt av et legemiddel krever at det oppnås tilstrekkelig konsentrasjon på virkestedet. Om lag 10 % av befolkningen har økt risiko for bivirkninger og terapisvikt av SSRI på grunn av genetisk endret legemiddelmetabolisme via CYP-enzymer (1). Videre fører medfødte mutasjoner i serotonintransportøren til at om lag 20-25 % av befolkningen ikke vil respondere på SSRI-preparater (2). Farmakogenetisk variasjon kan derfor forklare en stor andel av terapisvikt i kliniske studier med SSRI. Enkle, blodprøvebaserte tester kan påvise genetiske årsaker som gjør at pasienter ikke er disponerte for å få effekt av SSRI-preparater, samt hvilken dosering som vil være nødvendig. Dette er tester som allmennpraktikere og psykiater i dag enkelt kan få utført for å gi en bedre personlig tilpasset antidepressiv behandling.

Nedsatt etterlevelse er en problemstilling ved legemiddelbehandling, ikke minst ved bruk av psykofarmaka. Det er vist i studier at opp til 50 % av pasientene ikke følger behandlingsanbefalingene ett år etter behandlingsstart (3). Dette kan skyldes bivirkninger eller mangelfull effekt, men forhold som komorbiditet, kulturbakgrunn, pasientens forventninger til behandlingen og kulturelle forskjeller spiller også stor rolle for etterlevelse av legemiddelbehandling (4). Serumkonsentrasjonsmåling vil avdekke manglende etterlevelse. I legemiddelutprøvinger er det ofte ikke målt serumkonsentrasjoner, men kun benyttet spørreskjema for å måle pasientenes etterlevelse. Det betyr at etterlevelse i kliniske studier med SSRI kan være vesentlig dårligere enn antatt, og dermed bidra til å forklare begrenset klinisk effekt på populasjonsnivå (5).

God behandling med antidepressiva inkluderer å forberede pasientene på forventet effekt og identifisere pasienter som trenger ekstra oppfølging fordi de er i grupper som tradisjonelt har økt sannsynlighet for å avbryte behandlingen. Gjennom kombinert bruk av  serumkonsentrasjonsmålinger og genetiske undersøkelser kan vi danne oss et bilde av hvilke pasienter som vil respondere og tolerere SSRI-preparater, og samtidig påvise hvilke pasienter som er mer aktuelle for annen behandling.

Til spørsmålet som reises av forfatteren: Nei, vi skal ikke først og fremst evaluere bruken av SSRI-preparater på nytt. Vi skal evaluere hvordan vi bruker farmakologisk kunnskap for seleksjon av pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av SSRI, slik at de gangene vi velger å behandle pasienter med SSRI, gjør vi det på riktig måte (6).

 

Litteratur

  1.  Rudberg I, Mohebi B, Hermann M et al. Impact of the ultrarapid CYP2C19*17 allele on serum concentration of escitalopram in psychiatric patients. Clin Pharmacol Ther 2008 Feb ;83(2):322-7.

 2. Serretti A, Kato M, De RD, Kinoshita T. Meta-analysis of serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) association with selective serotonin reuptake inhibitor efficacy in depressed patients. Mol Psychiatry 2007 Mar ;12(3):247-57.

3. Mardby AC, Schioler L, Sundell KA et al. Adherence to antidepressants among women and men described with trajectory models: a Swedish longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol 2016 Nov ;72(11):1381-9.

4. Lu CY, Roughead E. New users of antidepressant medications: first episode duration and predictors of discontinuation. Eur J Clin Pharmacol 2012 Jan ;68(1):65-71.

5.  Reis M, Aberg-Wistedt A, Agren H et al. Compliance with SSRI medication during 6 months of treatment for major depression: an evaluation by determination of repeated serum drug concentrations. J Affect Disord 2004 Nov 1 ;82(3):443-6.

6- Solberg DK, Refsum H. Ti bud for behandling med psykofarmaka. Tidsskr Nor Laegeforen 2015 Jan 13 ;135(1):16-7.

Lena Holmström
Om forfatteren

Som representant for de deprimerte blir jeg utrolig lei av de unyanserte uttalelsene om at SSRI-preparater ikke virker mot depresjon. Nå kan det selvsagt være slik at jeg egentlig opplever placeboeffekten og ikke en reell biologisk effekt av mine antidepressive. I mitt tilfelle ville det derimot være rart om placeboeffekten ble påvirket av serumkonsentrasjonnivåer, og det ville være direkte oppsiktsvekkende om placeboeffekten vedvarte i over fem år. Antidepressive er ett av flere nødvendige verktøy for å behandle alvorlig depresjon.

Morten Svendsen Næss
Om forfatteren

Takk til Dag Kristen Solberg og medforfattere for å peke ut to faktorer som kan forklare terapisvikten i kliniske studier på SSRI. Farmakogenetisk variasjon og nedsatt etterlevelse kan begge føre til redusert effekt av antidepressiva. Det er riktig. Overskriften derimot, «Hvis du skal gjøre det, gjør det riktig!» er misvisende da den antyder at det finnes en riktig måte å bruke SSRI på. Solberg et al hevder at «kombinert bruk av serumkonsentrasjonsmålinger og genetiske undersøkelser kan gi oss et bilde av hvilke pasienter som vil respondere og tolerere SSRI-preparater, og samtidig påvise hvilke pasienter som er mer aktuelle for annen behandling». Nøkkelordet her er «kan». Jeg vil påstå at det motsatte er minst like sannsynlig, og at bevisbyrden ligger hos dem som fremmer påstanden om effekt.

Gentester eksisterer for de vanligste medlemmene av cytochrom-450 familien som metaboliserer SSRI i leveren, og det eksisterer anbefalinger basert på resultatet av disse (1). Men gentester gir ikke noe sikkert svar på pasientens fenotype og har derfor begrenset verdi utover den informasjonen man får ved å snakke med pasienten. Serummålinger vil selvfølgelig gi svar på konsentrasjonen av legemiddelet i blodet, og hvis dette er svært lavt kan man tenke seg at det er fornuftig å forsikre seg om at pasienten tar medisinen som anbefalt. Hvis konsentrasjonen er for høy eller lav kan det være fornuftig å justere dosen, eventuelt bytte legemiddel. Men alt dette avhenger av at SSRI i utgangspunktet virker, og det er det som nevnt tidligere mange grunner til å tvile på. En annen innvending er om serumkonsentrasjon og effekt henger sammen på en måte som gjør testing meningsfull. Dersom sammenhengen hadde vært slik er det naturlig å tro at flere studier ville tatt med denne informasjonen. En ting vi er temmelig sikre på derimot, er at bytte av antidepressiva gir en fjerdedel ca. 25% reduksjon i symptomer, uavhengig av hvilket medikament man bytter til, og uavhengig av hvilken reseptor legemiddelet er ment å påvirke (2).

Da alle antidepressiva, også de som ikke er SSRI, virker omtrent like bra på depresjon har mange forlatt serotoninhypotesen, og for dem som fortsatt holder fast ved den kan det være verdt å lese Andrews et al (3) sine syv innvendinger mot denne. Flere dyreforsøk peker for eksempel i motsatt retning, ved at høyt serotoninnivå er assosiert med depresjon. Slik er det kanskje ingen overraskelse at tianeptin, som virker motsatt av SSRI på serotoninnivået i hjernen, ikke fungerer dårligere enn SSRI mot depresjon.

Den avgjørende faktoren for behandlingseffekt er altså ikke hvorvidt medikamentet modifiserer eller endrer transmitterfunksjonen i hjernen, men om pasienten har troen på at behandlingen virker (4). Teorien om at positiv forventning øker effekten av antidepressiva støttes blant annet av en analyse på over 16 000 deprimerte pasienter (5).

For hver nye metaanalyse som viser at antidepressiva ikke virker, kommer det påstander om det motsatte. I slike tilfeller kan det være nødvendig å minne om nullhypotesen. SSRI virker ikke før vi har forkastet nullhypotesen, og det er det vanskelig å gjøre i dag. At det mangler gode behandlingsalternativer kan aldri bli en gyldig forklaring for å bruke noe som ikke virker. Til det er bivirkningene for alvorlige (6).

Litteratur
1. Hicks J, Bishop J, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2015;98(2):127-134.
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006 Nov;163(11):1905-17.
3. Andrews PW, Bharwani A, Lee KR et al. Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neurosci Biobehav Rev. 2015 Apr;51:164-88.
4. Gartlehner G, Gaynes BN, Amick HR et al. Comparative Benefits and Harms of Antidepressant, Psychological, Complementary, and Exercise Treatments for Major Depression: An Evidence Report for a Clinical PracticGuideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016 Mar 1;164(5):331-41.
5. Rutherford BR, Sneed JR, Roose SP. Does study design influence outcome? The effects of placebo control and treatment duration in antidepressant trials. Psychother Psychosom. 2009;78(3):172-81.
6. Depression: FDA-Approved Medications May Help. U.S. Food and Drug Administration. 27.10.16. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm095980.htm#4 (15.05.17).

Pål Gjerden
Om forfatteren

Det har vært interessant å følge med på hvordan medisinerstudent Næss tilsynelatende har provosert veletablerte professorer i diskusjonen om effekten av SSRI. Han har møtt en underlig argumentasjon. Solberg og kolleger synes å mene pasientene er feildosert. Malt synes å mene at pasientene er feildiagnostisert.

Solberg hevder at serummålinger av SSRI vil øke effekten. Laboratorieleger finner det tydeligvis vanskelig å akseptere at det ikke finnes noen sammenheng mellom serumkonsentrasjon og effekt på gruppenivå (1).

Malt mener at kriteriene for å vurdere effekten av et medikament kan varieres etter behov, i sannhet en bekymringsfull argumentasjon fra en erfaren forsker.

Både i denne diskusjonen, og i tidligere diskusjoner der effekten av SSRI har blitt betvilt, har erfarne kolleger vist en påfallende manglende evne til å ta inn over seg ny kunnskap. Det synes umulig å vedgå at oppfatningen av SSRI som virksomme antidepressiver rett og slett ikke er riktig. Det er løfterikt at yngre kolleger hever nivået for kritisk tenkning i psykiatrien.

Litteratur
1. Wille SM, Cooreman SG, Neels HM et al. Relevant issues in the monitoring and the toxicology of antidepressants. Crit Rev Clin Lab Sci. 2008; 45: 25-89.

Ulrik Fredrik Malt
Om forfatteren

Malt mener at «kriteriene for å vurdere effekten av et medikament kan varieres etter behov» skriver Gjerden. Det er en underlig anførsel. Ved behandling av ikke-bipolare depresjoner med medikasjon (og psykoterapi) er effektstørrelsene 0.25 – 0.5, vurdert ut fra reduksjon av skår på en graderingsskala når effekten av støttebehandling kombinert med placebo eller ikke-spesifikk samtalebehandling er trukket fra. Sammenlignende studier viser ingen effektforskjeller mellom medikasjon og psykoterapi (1). Hovedpoenget i debatten er om slike effektstørrelser er klinisk meningsfulle. Jeg mener det.
At man både ved psykoterapi og medikasjon kan finne høyere effektstørrelser (2) og mer differensierte behandlingsforskjeller (3) ved blant annet å bruke mer homogene skalaer for å måle effekt, er et viktig om enn sekundært poeng i debatten. Påpekning av dette innebærer ikke at effektvurderinger av legemidler (eller psykoterapi) varieres etter behov, men det er av betydning for videre forskning.

Litteratur
1. Amick HR, Gartlehner G, Gaynes BN et al. Comparative benefits and harms of second generation antidepressants and cognitive behavioral therapies in initial treatment of major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 351:h6019.
2. Bech P, Tanghøj P, Andersen HF et al. Citalopram dose-response revisited using an alternative psychometric approach to evaluate clinical effects of four fixed citalopram doses compared to placebo in patients with major depression. Psychopharmacology (Berl) 2002;163:20-5.
3. Chekroud AM, Gueorguieva R, Krumholz HM et al. Reevaluating the efficacy and predictability of antidepressant treatments: A symptom clustering approach. JAMA Psychiatry 2017;74:370-378.