Ulike retningslinjer for behandling av prostatakreft

Truls E. Bjerklund Johansen Om forfatteren

Kommentarer

(4)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Arne Solberg
Om forfatteren

I Tidsskriftet betviler Truls E. Bjerklund Johansen (1) at norske menn er tjent med egne nasjonale retningslinjer for prostatakreft (2) fordi han mener disse avviker vesentlig fra European Association of Urology (EAU) sine anbefalinger (3). Han antyder at avviket skyldes mangelfull kompetanse hos forfatterne, ukritisk referanse til egen forskning og interessekonflikter.

Johansen blander sammen hormonbehandling uten kurativt siktemål og antihormonell tilleggsbehandling ved radikal stråleterapi med referanse til egen publikasjon fra 2008 (4). Konklusjonen i den artikkelen er tidligere imøtegått som feilaktig (5). Kort fortalt anbefaler norske retningslinjer kortvarig (6 mnd) antihormonell tilleggsbehandling til radikal stråleterapi i intermediær- og inntil 3 år i høy risikogruppe, helt i tråd med EAUs anbefalinger.

Det er riktig at flere randomiserte studier dokumenterer redusert biokjemisk residiv etter doseeskalert (74-78Gy) ekstern stråleterapi (EBRT) sammenlignet med konvensjonell totaldose (70 Gy eller mindre). Metaanalyse med individuelle pasientdata fra disse studiene bekrefter funnene (6), men påviser ikke effekt på overlevelse. I studien Johansen refererer konkluderer forfatterne med at resultatene må betraktes som hypotesegenererende og trenger bekreftelse (7). Bedret totaloverlevelse er fortsatt kun dokumentert ved stråledose 70Gy (8,9). Norske retningslinjer anbefaler derfor, basert på høyeste nivå av evidens, minimum 70Gy framfor en absolutt anbefaling om totaldose 74-78Gy. Selvfølgelig åpnes det for doseeskalert EBRT, hvilket er vanlig praksis i Norge og slett intet brudd med retningslinjene. Johansen er bekymret for at pasienter fortsatt gis stråledoser under 70Gy. Vi kan berolige med at heller ikke første utgave av retningslinjene (2009) anbefalte slik behandling (10).

Vi mener videre at det er tilstrekkelig evidens (nivå Ib) for boost-teknikk med høydoserate brachyterapi etter ekstern strålebehandling som alternativ til doseeskalert EBRT hos pasienter i intermediær og høy risikogruppe (11). Etter vår mening er det relevant å referere til norske erfaringer selv om anbefalingene baseres på høyere grad av evidens. Det er muligens dette Johansen betrakter som ukritisk omtale av egen forskning.

EAU skriver at manglende sammenliknende oppfølgingsdata må diskuteres nøye med pasientene før det eventuelt gis primær høyintensitet fokusert ultralyd (HIFU). De norske retningslinjene anbefaler nettopp derfor ikke HIFU som primærbehandling, slik Johansen gir inntrykk av. Det står tvert i mot eksplisitt at primær HIFU er å regne som utprøvende behandling og bør foregå i kliniske studier. Det er vanskelig å se hvordan dette motsier de europeiske retningslinjene. At Johansen er misfornøyd med den norske forskningen på HIFU-behandling, er intet argument mot de nasjonale retningslinjene.

Det foreligger ikke randomiserte studier som sammenligner effekt av lokal salvagebehandling ved tilbakefall etter kurativ stråleterapi. I de nasjonale retningslinjene anføres HIFU og høydoserate brachyterapi å være to av flere alternativ, men anbefales ikke utenom kliniske studier. Studien på høydoserate brachyterapi som Johansen feilaktig hevder er lukket, er fortsatt åpen for inklusjon. At kryoterapi ikke er tilgjengelig i Norge, er heller intet argument mot nasjonale retningslinjer.

Johansen har helt rett i at det må stilles strenge krav til faglige retningslinjer fordi de legger viktige premisser for pasientbehandling, finansiering og utdanning. Presisjonsnivået bør være like høyt når han trekker den faglige kvaliteten, forfatternes kompetanse og integritet i tvil.

Litteratur

1. Johansen T E B. Ulike retningslinjer for behandling av prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen - Publisert først på nett 7. mai 2015

2. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-prostatakreft (27.4.2015).

3. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer 2014.http://uroweb.org/guidelines (27.4.2015).

4. Johansen TEB, Berg C. Hormonbehandling av prostatakreft i Norge. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2558 – 62.

5. Fosså SD, Egey A, Haukaas SA, Angelsen A et al. Feilaktig om hormonbehandling ved prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129:429

6. Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Aug 1;74(5):1405-18.

7. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR et al. Long-term failure patterns and survival in a randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 1310 – 7.

8. Warde P, Mason M, Ding K et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial.Lancet. 2011 Dec 17;378(9809):2104-11.

9. Widmark A, Klepp O, Solberg A et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7; Swedish Association for Urological Oncology 3. Lancet. 2009 Jan 24;373(9660):301-8. Erratum in: Lancet. 2009 Apr 4;373(9670):1174.

10. https://helsedirektoratet.no/Documents/Utgåtte%20publikasjoner/IS-1777%20(1)%20Prostatakreft%2017.12.09-16-10.12.pdf

11. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-ratebrachytherapy boost for localised prostate cancer. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ et al. Radiother Oncol. 2012 May;103(2):217-22. doi: 10.1016/j.radonc.2012.01.007. Epub 2012 Feb 16.

Arve Gustavsen
Om forfatteren

Jeg ble meget overrasket over TEB Johansens dom over norsk behandling av prostatakreft (1). Mine kunnskaper, som er basert på lang erfaring med behandling av prostatakreft og tett faglig forankring opp mot europeisk og norsk onkologisk urologi, er ikke i samsvar med Johansens oppfatning. Slik jeg ser det ligger dagens nasjonale retningslinjer godt forankret i evidensbaserte, internasjonale anbefalinger. Jeg kan heller ikke se at norske retningslinjer avviker fra EAU.

HIFU og høydose brakyterapi er slik jeg har oppfattet det, eksperimentell salvagebehandling som her i landet benyttes ved kun to av våre sentra i studiesammenheng. Dette er heller ikke standard primærbehandling ved lokalisert cancer. Jeg diagnostiserer 200 - 250 pasienter med prostatakreft hvert år. De siste 10 årene har kun to pasienter fått salvage HIFU, ingen har fått høydose brakyterapi. Jeg er ikke kjent med noen form for salvagebehandling som gir bedre overlevelsesgevinst enn andre, kun forskjeller i behandlingsrelaterte bivirkninger. Det foreligger også studier som ikke viser forskjell i overlevelse etter 5 år mellom salvagebehandling og androgensuppresjon.

Primær kurativ behandling ved lokalisert cancer er og blir radikal prostatektomi og ekstern strålebehandling (external beam radiation therapy – EBRT). Alle mine pasienter med lokalisert og lokalavansert kreft uten fjernmetastaser blir i dag henvist til slik behandling. Eldre pasienter og mange pasienter med komorbiditet får EBRT og adjuvant ADT(androgensuppresjon) i seks måneder eller to år. Varighet av ADT er avhengig av hvilken risikogruppe pasienten tilhører. Unntaket er eldre og/eller sykdomsbelastede pasienter med lavrisiko lokalavansert cancer der «watchful waiting» er mest hensiktsmessig. Disse pasientene får ADT ved symptomer/progresjon. Alle pasienter som strålebehandles, har fått 70Gy, ingen har fått lavere dose, slik Bjerklund Johansen antyder (1).

Jeg synes det er trist at en av våre kollegaer skaper usikkerhet omkring behandling av prostatakreft. Det er svært viktig at man imøtegår denne sammenblandingen av behandlingsprinsipper, der det ikke skilles mellom primær kurativ behandling og eksperimentell behandling i en studiesetting. Våre pasienter skal føle seg trygge på at de får god behandling forankret på oppdaterte internasjonale retningslinjer. Kurativ standardbehandling i Norge er radikal prostatektomi eller ekstern stråling med 70 GY, helt på linje med andre fagmiljøer i Europa.

Litteratur

1. Johannesen TBE. Ulike retningslinjer for behandling av prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135:924 – 5

Stefan Agewall
Om forfatteren

Jeg leste med interesse Bjerklund Johansens kommentar om ulike retningslinjer for behandling av prostatakreft i Tidsskriftet (1). Jeg kan ikke vurdere den kritikken han fremsetter mot de norske retningslinjene, men jeg kjenner godt igjen beskrivelsen av hvordan internasjonale retningslinjer tas imot på nasjonalt nivå.

Bjerklund Johansen skriver at det ofte er forskjeller på norske og europeiske kliniske retningslinjer når det gjelder tverrfaglighet og vitenskapelige kvalifikasjoner i forfatterpanelene, arbeidsmetode og leserkrets. Ved utarbeiding av europeiske retningslinjer, gjennomgår anbefalingene ekstern internasjonal fagfellevurdering før publisering, hvilket bidrar til å unngå interessekonflikter for personer og grupper, og reduserer faren for ukritisk omtale av egen forskning og egne referanser.

I tillegg til nasjonale retningslinjer, finnes det på enkelte sykehus lokale retningslinjer. I blant finnes det til og med varierende retningslinjer innenfor samme sykehus for samme tilstand. Naturligvis kan det finnes årsaker til varierende behandling mellom sykehus på grunn av lokal kompetanse og geografi, men jeg mener det meste burde være det samme for alle pasienter. Som Bjerklund Johansen skriver: Forfattere av norske retningslinjer bør begrunne hvorfor de avviker fra internasjonale retningslinjer. Her synes jeg Danmark er et foregangsland, og spesielt innen kardiologi. Danmark er delt inn i fem regioner, som hver har en farmasøytisk komité, men det danske kardiologiske samfunnet har klart å ene hele landet til delte retningslinjer (2) som dekker nesten alle hjerte- og karsykdommer. Den danske Society of Cardiology oppdaterer disse retningslinjer hvert år, og de brukes på alle danske sykehus som nasjonale felles retningslinjer. Det oppfattes av kolleger i Danmark som en nasjonal standard av Sundhetsstyrelsen og andre offentlige etater for å referere til hva som er forsvarlig klinisk praksis.

Nå har jeg konsentrert diskusjonen på kardiologi, men jeg tror situasjonen er den samme i de fleste spesialiteter, hvilket støttes av kommentaren fra Bjerklund Johansen om prostatakreft. Det må være en enorm ødsling av resurser om lokale eksperter gjør om samme vurderinger som allerede er gjort av internasjonale eksperter som har produsert retningslinjer som har gjennomgått en omfattende ekstern, internasjonal fagfellevurdering før publisering. I tillegg er det vanligvis de mest erfarne og kvalifiserte kolleger i sine respektive spesialiteter som spanderer meget tid på denne oppgaven.

En pasient med en sykdomstilstand skal ha beste behandling uavhengig av hvor han eller hun er. Følsomhet til retningslinjer har vist på bedre resultat for pasientene (3-5). Vel gjennomarbeidede, internasjonale retningslinjer bør følges for beste medisinske resultat, men i blant trengs en tilpassing til hvert enkelt lands regulatoriske og økonomiske forhold. Slike tilpasninger bør begrunnes.

Jeg har hatt største delen av min kliniske virksomhet i Sverige og skulle ønske å kunne avslutte med hvor bra det er i Sverige, men det kan jeg ikke. Det er (nesten) like ille i Sverige. Har vi for mange eksperter?

Litteratur

1. Johansen TEB. Ulike retningslinjer for behandling av prostatkreft. Tidsskr Nor Laegeforen. 2015;135:924-925

2. http://nbv.cardio.dk/

3. Jonathan De Blois J , Morten Wang Fagerland M , Morten Grundtvig M et al. ESC guidelines adherence is associated with improved survival in patients from the Norwegian Heart Failure Registry . Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2015; 1 : 31-36

4. Cotte L, Bénet T, Vanhems P, Brochier C et al. The effect of adherence to guidelines for initial antiretroviral therapy on 1-year outcomes: a French cohort study. BMC Infect Dis. 2014 Nov 14;14:596.

5. Mehta RH, Chen AY, Alexander K et al. Doing the right things and doing them the right way: association between hospital guidelineadherence, dosing safety, and outcomes among patients with acute coronary syndrome. Circulation. 2015;131:980-7

Truls E. Bjerklund Johansen
Om forfatteren

T.E. Bjerklund Johansen svarer:

I min kommentarartikkel redegjorde jeg for at norske retningslinjer avviker fra de europeiske retningslinjene på flere viktige punkter (1). På vegne av forfatterpanelet for de norske retningslinjene viser onkolog Solberg til et syv år gammelt leserbrev i Tidsskriftet, men begrunner ellers ikke avvikene som gjelder hormonbehandling. Uten evidens for økt overlevelse eller redusert sykelighet, blir monoterapi med antiandrogener stående som en metode som kun påvirker tumormarkøren og ikke tumoren. Når behandlingen dessuten er beheftet med alvorlige bivirkninger, blir det naturlig å vurdere om den er etisk forsvarlig. Brevet som Solberg viser til, har ingen relevans for retningslinjer anno 2015.

Solberg forklarer ikke hvorfor det i de norske retningslinjene opplyses at primær strålebehandling med 66-70Gy har vært vanlig i Norge i lang tid. Siden residivfrekvensen er rapportert å være opptil 67 % i andre land, bør pasientene få vite om behandlingen er godkjent av REK og hvor mange som er endt opp med livslang kastrasjonsbehandling (2). Når Gustavsen i sitt innlegg skriver at alle hans pasienter har fått 70Gy, blir det vanskelig å tro på Solbergs forsikringer om at dose-eskalert EBRT er vanlig i Norge.

I studiene som Solberg viser til for å begrunne 70Gy som standard stråledose, har man sett på effekten av 70Gy som tillegg til permanent kastrasjon hos pasienter med lokalavansert sykdom (3,4 ). Funn i denne pasientgruppen kan ikke tas til inntekt for at 70Gy bør være standarddose for pasienter med lokalisert sykdom og som behandles uten permanent kastrasjon. Kubans artikkel, som viser signifikante forskjeller i favør av 78Gy, er kun én av flere referanser som EAU støtter seg til når de anbefaler en høyere standard stråledose enn det Solberg gjør i de norske retningslinjene (5).

I studien som Solberg legger til grunn for å anbefale tilleggsbestråling med HDR-braky, er det kun benyttet 55Gy som ekstern stråledose i kontrollarmen (6). På grunn av uvanlig høy forekomst av tilbakefall, mener EAU at det er behov for flere doseeskalerte EBRT-studier der HDR-braky er eneste variabel, før man kan anbefale tilleggsbestråling med HDR-braky. Min uttalelse om at forskningen på brakyterapi i Norge var stanset, var basert på skriftlig korrespondanse med Lilleby 15.05.2014 angående en pasient, og opplysningen ble bekreftet skriftlig av lederen for prostatasenteret 26.08.2014.

Solberg viser til at det ikke foreligger randomiserte studier som sammenligner effekten av ulike lokale salvagebehandlinger etter mislykket stråleterapi. En viktig grunn til dette er at foreliggende evidens gir pasientene tilstrekkelig grunnlag til selv å velge metode. De aller fleste velger bort kastrasjon, som er den mest benyttede salvagebehandlingen ved tilbakefall etter strålebehandling, og dermed den naturlige kontrollbehandling i sammenlignende studier (10). Solbergs presisering av at HIFU er eksperimentell behandling er berettiget, men skaper store problemer både for forfatterpanelet, prosjekteier og for utenlandskontoret, fordi salvagebehandlingen med HIFU som har pågått i ni år, gis uten godkjent protokoll (8, 9).

Med unntak av stråle- og cellegiftbehandling, står urologene for det aller meste av klinisk diagnostikk, behandling og kontroll av menn med prostatakreft. Norske kliniske retningslinjer er imidlertid skrevet av seks onkologer og fire urologer. De europeiske retningslinjene er skrevet av ti urologer, to onkologer og en som har begge spesialitetene. Alle er internasjonale, faglige autoriteter.

I 1988 ble ledende amerikanske fagpersoner enige om at radikal prostatektomi og radikal strålebehandling var likeverdige behandlinger (10). Det ble etter hvert klart at det kun var et ønske om fordragelighet som bar påstanden. Dette var ikke pasientene tjent med, og i 2015 fjernet EAU referansen fra sine retningslinjer i erkjennelse av at det er gjennom meningsbrytning og kritisk vurdering av evidens at fagene utvikles.

Litteratur

1. Johansen TEB. Ulike retningslinjer for behandling av prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 924-5

2. Pisansky TM, Kahn MJ , Rasp GM et al. A Multiple Prognostic Index Predictive of Disease Outcome after Irradiation for Clinically Localized Prostate Carcinoma. Cancer 1997; 79: 337-44

3. Warde P, Mason M, Ding K et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 17; 378(9809): 2104-11.

4. Widmark A, Klepp O, Solberg A et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7; Swedish Association for Urological Oncology 3. Lancet. 2009 Jan 24; 373(9660): 301-8. Erratum in: Lancet. 2009 Apr 4; 373(9670): 1174.

5. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR et al. Long-term failure patterns and survival in a randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 1310 – 7.

6. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ et al. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-ratebrachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol. 2012 May;103(2):217-22.

7. Salji M, Jones R, Paul J, et al. on behalf of the members of the Cryotherapy in Prostate Cancer (CROP) study team. Feasibility study of a randomised controlled trial to compare (deferred) androgen deprivation therapy and cryotherapy in men with localized radiation-recurrent prostate cancer. British Journal of Cancer 2014, 1–6

8. https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/prosjekterirek/prosjektregister/prosjekt?p_document_id=188541&p_parent_id=196196&_ikbLanguageCode=us (15.7.15)

9. Helseforskningsloven § 54, https://lovdata.no/dokument/NL/lov/2008-06-20-44#KAPITTEL_10

10. Consensus statement: The management of clinically localized prostate cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel (no authors listed). NCI Monogr 1988: 7: 3-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3050539 (15.7.15)