Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling

Roar Fosse Om forfatteren

Kommentarer

(4)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Ole Steen
Om forfatteren

Psykolog Roar Fosse tar opp et viktig tema i Tidsskriftet nr. 18/2013 med tittelen «Tvilsomme effekter av ECT behandling». Med bakgrunn i at Food and Drug Administration (FDA) i USA har klassifisert ECT som en høyrisikometode maner han til forsiktighet ved bruk av ECT også i Norge. Anledningen er at Helsedirektoratet er i ferd med å utarbeide nasjonale retningslinjer for ECT. Fosse viser til en rekke studier som begrunner denne advarselen. Jeg stusser imidlertid over at han ikke nevner de britiske «NICE Guidelines» (1), som Helsedirektoratet ofte legger til grunn for sine retningslinjer, og som oppsummerer relevant forskning på en grundig og systematisk måte.

ECT er en akseptert behandlingsmetode for alvorlig depresjon der annen behandling ikke har ført fram. Det er imidlertid problematisk at virkningsmekanismen ikke kan forklares, og at bivirkningene, særlig hukommelsessvikten hos enkelte, kan være plagsom og langvarig.

Vi vet lite om forekomst og variasjon i bruken av ECT i Norge. Moksnes og medarbeidere (2) har kartlagt bruken ved Ullevål sykehus i perioden 1988-2002, og viser at bruken økte betydelig i denne perioden. De viser til internasjonale studier som finner at diagnosen alene kun forklarte 10  % av variasjonen i bruken. Psykiaterens kjønn, opplæring og kliniske orientering påvirker i større grad ECT-bruken, og innleggelsesrater, profesjonelle holdninger og pasientflyt var faktorer som predikerte variasjoner sykehusene imellom (3,4,5).

Et søk i Tidsskriftet ga 38 treff på «ECT»: tre originalartikler (6,7,8), en «Aktuelt» (2) og en leder (9) som har ECT som hovedtema. Felles for de fire er at de er entydig positive til ECT, og de er skrevet av spesialister i psykiatri. Kritikerne uteblir, bortsett fra Fosse, som verken er spesialist i psykiatri eller kliniker.

NICE guidelines er betydelig mer nyansert i sine anbefalinger av ECT. De peker på at det er sprikende opplysninger om alvorligheten av bivirkningene, og understreker at kravet om pasientens samtykke bør veie tungt. En britisk metaundersøkelse med pasienterfaringer basert på 35 brukerundersøkelser (10) konkluderer med: 1) Ca en tredjedel av pasientene rapporterer om hukommelsesproblemer etter ECT, 2) rutinemessig nevropsykologisk testing fanger ikke opp den type hukommelsessvikt pasientene klager over, 3) brukertilfredshet med ECT avhenger betydelig av måten spørsmålene stilles på.

Ingen virker å være uenige den strenge indikasjonen for ECT-bruk: «alvorlig depresjon der annen behandling ikke har ført fram». Men er den faktiske indikasjonen slik det daglig praktiseres likevel i ferd med å utvides? Jeg blir bekymret når jeg hører at pasienter med stemningssvingninger som ledd i personlighetsforstyrrelser får ECT, at man praktiserer «vedlikeholds-ECT», at pasienter som selv ønsker ECT, får det selv om indikasjonen er svak, og at ECT gis mot pasientens vilje på «vital indikasjon».

Norsk pasientskadeerstatning (NPE) opplyser at fra 2003 og frem til i dag har de fattet i alt 54 vedtak som gjelder elektrosjokkbehandling; 7 medhold og 47 avslag. Medholdssakene dreier seg om varig kognitiv skade, hukommelsesplager og blodpropp som følge av at det enten ble utført for mange ECT-behandlinger, eller at det ikke var indikasjon for behandlingen. Andre pasienter har fått tannskade som følge av at det ikke ble brukt tannbeskytter under behandlingen.

Avslagene er begrunnet med at det ikke er noen sammenheng mellom ECT-behandlingen og skaden pasienten mener å ha fått, eller at pasientens plager er en kjent komplikasjon, og at det ikke har vært noen svikt i behandlingen. (11)

Etter min mening bør vi sette et skarpere søkelys på bruk av ECT i Norge. Det bør føres systematisk oversikt over indikasjon og bruk. Bivirkningene bør registreres systematisk, slik det skjer med medikamentell behandling. Det bør gjennomføres brukerundersøkelser, og gjøres sammenlikninger mellom praksis på de forskjellige sykehusene («benchmarking»). Jeg stoler på at Helsedirektoratet greier å gjøre en god kunnskapsoppsummering, men utfordringen er å utvikle et helsepolitisk syn på ECT bruk i Norge, slik man har gjort med bruk av tvang.

Litteratur

1. NICE: Guidance of the use of electroconvulsive therapy (ECT) (Technology Appraisal guidance 59) issued 2003, last modified oct. 2009

2. K M Moksnes T Vatnaland* B Eri N H Torvik Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:1750-3

3. Barbigan HM, Guttmacher LB, Epidemiological consideration in electroconvulsive therapy. Arc Gen Psychiatry 1984; 41: 246-53

4. Hermann RC, Ettner SL, Dorwart RA et al. Characteristics of psychiatrists who perform ECT. Am J Psychiatry 1998; 155: 889 - 94

5. Latey RH, Fahy TJ. Some influences on regional variation in frequency of prescription of electroconvulsive therapy. Br J Psychiatry 1988; 152: 196 - 200.

6. K M Moksnes Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1991-3

7. K M Moksnes, S O Ilner Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:2460-4

8. K M Moksnes, Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 2047-2050

9. Ø Ekeberg Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:1728

10. Rose D, Fleischmann P, Wykes T et al. Patients’ perspectives on electroconvulsive therapy: systematic review. BMJ 2003; 326: 1363.

11. Seniorrådgiver Sølvi Flåte NPE, personlig meddelelse epost

Roar Fosse
Om forfatteren

I artikkelen "Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling" gjengir jeg funn fra hjerneforskningen som etter min mening tyder på at de kliniske effektene av behandlingen beror på en traumatisk påvirkning av hjernen [1]. På dette grunnlaget oppfordret jeg til faglige og etiske overveielser med tanke på den videre bruken av behandlingsformen.

I en kommentar til artikkelen uttaler ikke Ole Steen seg om virkningsmekanismene ved ECT, utover å beskrive det som problematisk at disse mekanismene ikke kan forklares. Isteden fremmer Steen en bekymring for at den i utgangspunktet strenge indikasjonen for bruken av ECT i Norge er i ferd med å utvides og viser til at behandlingen gis til pasienter med stemningslidelser som ledd i personlighetsforstyrrelser. Andre bekymringsfulle aspekter som Steen fremhever er bruken av "vedlikeholds-ECT", ordinering av ECT mot pasienters vilje, og gjennomganger fra NICE om at en tredel av pasientene rapporterer om hukommelsesvansker etter behandlingen. Han konkluderer med at det bør settes et skarpere søkelys på bruken av ECT i Norge og at det i motsetning til i dag bør føres systematiske oversikter over bruk og indikasjon. Jeg er enig med Steen i disse betraktningene og mener at de understrekes av forskningen om (tvilsomme) virkningsmekanismer ved ECT og mangelen på dokumentasjon fra placebo-kontrollerte studier om at kliniske effekter vedvarer etter behandlingsslutt [2, 3].

I en annen kommentar fremviser Per Bergsholm, en ledende person i ECT-feltet i Norge, et ganske annerledes syn på behandlingsformen. Bergsholm går detaljert gjennom evidensen jeg har lagt frem og argumenterer for at denne ikke er i tråd med hjernetraume og stress men at den tvert imot på alle punkter viser at ECT har positive, restorative effekter på hjernefunksjon. Han mener at endringene som ses i frontallappene og temporallappene etter ECT er positive og ikke betenkelige, slik jeg har skrevet. I tillegg mener han at kognitive funksjoner snarere bedres enn forverres etter ECT og at pasienter ikke erfarer vedvarende hukommelsessvikt etter behandlingen. Hukommelsesproblemene skyldes heller grunnlidelsen til pasientene, hevder han, og den viktigste "bivirkningen" er den feilen pasientene gjør når de attribuerer hukommelsesproblemene til ECT. Grunnet en kort tidsfrist fra Tidsskriftet (ett døgn) må jeg i denne omgang gi et avgrenset tilsvar på Bergsholms omfattende kommentar.

Alvorlig (psykotisk) depresjon, den sentrale indikasjonen for ECT (når all annen behandling skal ha vært forsøkt) er karakterisert ved svekket funksjon i den fremre hjernebarken og temporallappene sett i forhold til personer med normalt god psykisk helse. Dette inkluderer kompromittert aktivitet i dorsolaterale prefrontale områder og anterior cingulate så vel som i prosesseringen av emosjonell informasjon i den ventrale og orbitale fremre hjernebarken [4, 5]. I disse områdene ses også redusert volum [6]. Svekket funksjon og volumreduksjon ses også i temporallappene, herunder hippocampus, ved depresjon [7, 8]. Etiologisk sett er slike svekkelser en naturlig følge av stresserfaringene og tilknyttet aktivering av HPA-aksen som er veldokumentert ved utviklingen av depresjon [9]. Svekkelsene i frontal- og temporallappfunksjon oppfattes som regel som sentrale for de kognitive og emosjonelle endringene som ses i lidelsen [10]. Dette er igjen i tråd med at adekvat funksjon i frontal og temporallappfunksjon vanligvis oppfattes som essensielt for kognisjon og emosjon generelt. Det er derfor spesielt viktig hvordan ECT påvirker frontotemporale nettverk og jeg vil fokusere på i dette i det følgende.

Effekter av ECT på frontal og temporallappfunksjon

Helt siden 1940-tallet har EEG-studier konsistent vist at ECT reduserer fyringsaktiviteten i frontotemporale nettverk, med spesielt uttalt reduksjon i dorsolateral prefrontal korteks og anterior cingulate der svekkelser i utgangspunktet er uttalt ved depresjon. Spesielt ses en økt spredning av deltabølgeaktivitet (1-4 Hz), noe som normalt ses i non-REM-søvn der bevissthetsnivået er sterkt redusert. Bergsholm virker å være enig i dette empiriske faktum. Nokså uortodoks er imidlertid hans forklaring av den økte deltabølgeaktiviteten som "økt evne til avkobling". Spredning av deltabølger ses for eksempel også etter anfall ved temporallappsepilepsi, der det er knyttet til redusert bevissthet og kognitiv dysfunksjon [11], og det ses ved encefalopatier [12] og hjernetraumer [13]. En spredning av deltabølger har normalt direkte følger for de nevropsykologiske funksjonene som understøttes av frontotemporale nettverk. I funksjonelle tilstander er glutamat - GABA nevrale ensembler, som utgjør de funksjonelle enhetene i nevrale nettverk, karakterisert ved en balansert aktivitet i gammaspekteret (30 Hz til 150 Hz), og dette blir finjustert til nettverksspesifikk aktivitet ved prosessering av informasjon [14]. Det er denne nettverksspesifikke aktiviteten som blir blokkert når en ser en spredning av deltabølger, som etter ECT. I følge grunnkunnskap i nevrovitenskapene [15] er det naturlig at konsekvensen blir svekket bevissthet og funksjonstap, som for kognitive kontrollfunksjoner og hukommelse. Når Bergsholm skriver at en spredning i deltabølgeaktivitet er "nettopp det man tilsikter" så indikeres at ECT-psykiatere faktisk søker å påføre pasientene nevropsykologisk svikt(!) I dette fagfeltet vet man altså at slik svikt er viktig for endring av det kliniske bildet hos pasienten, i motsetning til det jeg indikerte (insuerte, i følge Bergsholm) i min opprinnelige artikkel. Her må jeg altså modifisere meg; det er ikke slik at betydningen av frontotemporal svikt er ukjent for ECT-psykiatere, det er snarere slik at de omskriver dette til å være en positiv effekt.

I kontrast til overnevnte hevder Bergsholm at ECT ikke svekker men til og med styrker kognitiv funksjon. Han viser her særlig til en metaanalyse av Semkovska og McLoughlin [16]. Metaanalysen tok ikke i betraktning effekten av gjentatt testing, som bør føre til bedring på kognitive tester, og den inkluderte ikke adekvate kontrollgrupper som fikk annen behandling. Sistnevnte er nødvendig for å skille mellom kognitive effekter som skyldes lettelse i humøret (uansett årsak) og ECT. I tillegg inkluderte ikke metaanalysen til Semkovska og McLoughlin autobiografisk hukommelse, den kognitive funksjonen som er mest veldokumentert å svikte etter ECT. En rekke studier har rapportert om svikt i autobiografisk hukommelse i uker til måneder etter behandlingsslutt (som sammenliknet med før behandlingen) [17], inklusive studier av nyere ECT-metoder basert på unilateral administrering av korte strømpulser [18]. Dose effekt sammenhenger er rapportert mellom mengden ECT som gis og både svikt i autobiografisk hukommelse og frontotemporal svekkelse [19-25]. Jeg finner det forbløffende at denne typen funn ikke får Bergsholm til å være åpen for muligheten for at pasienter faktisk kan oppleve vedvarende kognitiv svikt grunnet ECT, og jeg blir betenkt når han likevel påstår at slik svikt heller handler om pasientens lidelse og om feilattribueringer når pasientene viser til ECT som årsaken.

Effekten av ECT på frontotemporal funksjon er undersøkt ikke kun med EEG men også med hjerneavbildningsmetoder, særlig PET. Når det gjelder denne forskningen fremmer Bergsholm ulike argumenter, som å gjenta at redusert funksjonalitet etter ECT egentlig indikerer "økt hvile". Han hevder også at endringene i blodgjennomstrømning (cerebralt aktiveringsnivå) som er rapportert fra slike undersøkelser "fortsatt så inkonsistente at man ikke kan trekke bestemte slutninger". Jeg tolker sistnevnte til å bety at også Bergsholm ser betydningen av denne typen forskning. Slik sett fremstår det som vesentlig å poengtere at det ikke er slik at funnene som foreligger her er inkonsistente. Årsaken til forvirringen er trolig at ikke alle slike studier har undersøkt absolutte endringer i blodgjennomstrømning (dvs. aktiveringsnivå; og jeg er usikker på hva Bergsholm sikter til når han skriver "cerebral gjennomblødning" som høres heller ille ut). Flere av disse studiene har i stedet fokusert på relative endringer i enkelte områder sett opp mot de globale endringene en ser i hjernen etter ECT [26-32]. Dvs. at en har brukt endringene i hjernebarken generelt eller i cerebellum som referanseramme for å undersøke om metabolske endringer i spesifikke deler av hjernen fraviker fra de generelle endringene som ses etter ECT. Når slike studier har rapportert om “økt aktivitet" etter ECT siktes det egentlig til at den lokale reduksjonen i aktiviteten er mindre enn den reduksjonen som ses i hjernen generelt. Når en tar dette metodisk viktige poenget i betraktning så tegner hjerneavbildningsstudiene et entydig bilde av deaktivering (svekket funksjon) etter ECT [3].

Relevansen av den frontotemporale svikten (decellerering, deaktivering) for det en betrakter som klinisk effekt eller terapeutisk respons er dokumentert i direkte studier av sammenhengen [1, 3]. Dette er funn som har ført til at sentrale fagfolk i ECT-feltet har fremmet teorier om at frontotemporal svikt ligger til grunn for kliniske endringer [19, 33] (En slik forståelsesmodell er altså ikke noe jeg har funnet på, slik som Bergsholm indikerer). De kliniske effektene av ECT har i disse studiene blitt operasjonalisert som reduserte skårer på allment brukte depresjonsinstrumenter; det er irrelevant når Bergsholm tillegger meg et syn om at jeg betrakter slike responser som rent atferdsmessige og ikke knyttet til kognisjon og emosjon; selvsagt er de det. Denne påstanden fra Bergsholm er samtidig en avsporing; det vesentlige er at svekket frontotemporal funksjon etter ECT som sammenliknet med før behandlingen utgjør et sentralt grunnlag for de kliniske endringene som ses. Disse kliniske endringene er samtidig kortvarige (uker til måneder) for en betydelig andel av mottakerne av intervensjonen, hvilket igjen ligger til grunn for en uttalt bruk av vedlikeholds-ECT [34, 35]. En slik kortvarig klinisk respons er fullt i tråd med varigheten (uker til måneder) av den frontotemporale svekkelsen indusert av ECT [3]. Derfor er det rimelig å spørre seg om hva slags endringer det er en observerer etter ECT og om ikke disse er essensielt annerledes enn de positive endringene en kan forvente å se når funksjonen i frontotemporale nettverk i stedet blir gjenopprettet.

Det er empirien om frontotemporale svekkelser etter ECT som utgjør hovedgrunnlaget for min konklusjon om at det som klinikere oppfatter som terapeutisk respons, i bunn og grunn reflekterer stress/traumepåvirkning. Det er veldokumentert at stress og kortikosteroidaktivering er nært knyttet til kompromittert frontotemporal funksjon [36, 37]. Sentralt i dette er at stress aktiverer HPA-aksen. ECT påvirker HPA-aksen i tilstrekkelig grad til at en ser angiogenese i kommandosenteret i de parvocelluære internevronene i den paraventrikulære hypothalamus. Dette tyder på sterk nevral aktivering, i tråd med akutt stresspåvirkning. Det er riktignok ikke slik at det er dokumentert at HPA-aktiveringen etter ECT bidrar til frontotemporal svikt (i tillegg til den direkte effekten av strømmen på hjernebarken), dette synes det som ECT-feltet ikke har undersøkt. En slik kopling er imidlertid høyst sannsynlig basert på annen forskning. Selv kortvarige kortisoløkninger er knyttet til frontotemporale endringer og funksjonssvikt [36]. Ved ECT kommer slike effekter for mange pasienter i tillegg til svekket frontotemporal funksjon som følge av stress tidligere i livet. Det er derfor ikke urimelig å betrakte ECT som en videreføring av de stressende miljøpåvirkningene som i utgangspunktet har bidratt til psykisk lidelse.

Konklusjon

Spørsmålet om virkningsmekanismene ved ECT er essensielt. Hvis effektene av ECT beror på svekket frontotemporal funksjon, noe som er en typisk konsekvens av alvorlig stress og hjernetraumer, så følger det at behandlingen prinsipielt står i motsetning til den Hippokratiske eden om først og fremst ikke å gjøre skade [38]. Det er tydelig at sentrale psykiatere i ECT-feltet i dag er uenige i en slik forståelse. Andre, som Ole Steen og brukerorganisasjoner (se http://www.wso.no/?s=2&id=54), uttrykker som meg en bekymring. Forståelsen av at ECT kan gi en klinisk effekt gjennom negative effekter på hjernen er ikke ny og selvsagt ikke noe kun jeg og et par kollegaer uttrykker, slik Bergsholm antyder. Kritikerne har vært og er mange, se for eksempel [39-42]. Slike teorier ble faktisk lagt frem allerede på 1940-tallet. Walter Freeman, som importerte ECT til USA fra Europa, skrev i 1941 at "The greater the damage, the more likely the remission of psychotic symptoms… Maybe it will be shown that a mentally ill patient can think more clearly and more constructively with less brain in actual operation" (s. 83) [43]. Myerson, en annen amerikansk psykiater fra samme tidsperiode, skrev i 1942: “There have to be organic changes or organic disturbances in the physiology of the brain for the cure to take place. I think the disturbance in memory is probably an integral part of the recovery process… Some of the very best cures that one gets are in those individuals whom one reduces almost to amentia." (s. 39) [44].

Det er ikke uten grunn at indikasjonene for ECT er restriktive eller at det arbeides aktivt med å utvikle alternative behandlingsformer (for eksempel transkraniell magnetisk stimulering). Det er heller ikke uten grunn at et utvalg i FDA har anbefalt å beholde ECT som en kategori 3 høyrisikometode. Likedan er det grunner til at bruken av ECT har avtatt sterkt de siste årene/ tiårene i en rekke land, som Nederland, Italia, New Zealand og England [17]. Etter min mening er det nå rimelig at kompetente leger, nevropsykologer og andre fagpersoner uten tilknytning til ECT-feltet gjør et dypdykk i ECT-forskningen for å danne seg sin egen mening om den foreliggende forskningen med all dens metodiske begrensninger og fallgruver.

Referanser

1. Fosse, R., Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling. Tidssk Nor Legeforen, 2013. 133: p. 1915-16.
2. Read, J. and R. Bentall, The effectiveness of electroconvulsive therapy: a literature review. Epidemiol Psichiatr Soc, 2010. 19(4): p. 333-47.
3. Fosse, R. and J. Read, Electroconvulsive treatment: hypotheses about mechanisms of action. Frontiers in Psychiatry, 2013. 3: p. http://www.frontiersin.org/neuropsychiatric_imaging_and_stimulation/10.3389/fpsyt.2013.00094/abstract.
4. Fitzgerald, P.B., et al., A meta-analytic study of changes in brain activation in depression. Hum Brain Mapp, 2008. 29(6): p. 683-95.
5. Mayberg, H.S., et al., Paralimbic hypoperfusion in unipolar depression. J Nucl Med, 1994. 35(6): p. 929-34.
6. Botteron, K.N., et al., Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression. Biol Psychiatry, 2002. 51(4): p. 342-4.
7. Drevets, W.C., J.L. Price, and M.L. Furey, Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct, 2008. 213(1-2): p. 93-118.
8. Rigucci, S., et al., Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry, 2010. 11(2 Pt 2): p. 165-80.
9. Schlosser, N., O.T. Wolf, and K. Wingenfeld, Cognitive correlates of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depression. Expert Rev Endocrinol Metab 2011. 6: p. 109-126.
10. Landrø, N.I. and S. Andersson, Et nevrokognitivt perspektiv på utvikling og behandling av unipolare depresjoner. Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 2012. 49: p. 14-20.
11. Yang, L., et al., Spectral and spatial shifts of post-ictal slow waves in temporal lobe seizures. Brain, 2012. 135(Pt 10): p. 3134-43.
12. Kaplan, P.W. and A.O. Rossetti, EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: encephalopathy part II. J Clin Neurophysiol, 2011. 28(3): p. 233-51.
13. Huang, M.X., et al., An automatic MEG low-frequency source imaging approach for detecting injuries in mild and moderate TBI patients with blast and non-blast causes. Neuroimage, 2012. 61(4): p. 1067-82.
14. Buzsaki, G. and X.J. Wang, Mechanisms of gamma oscillations. Annu Rev Neurosci, 2012. 35: p. 203-25.
15. Tononi, G. and C. Koch, The neural correlates of consciousness: an update. Ann N Y Acad Sci, 2008. 1124: p. 239-61.
16. Semkovska, M. and D.M. McLoughlin, Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry, 2010. 68(6): p. 568-77.
17. Read, J., et al., Electroconvulsive therapy, in Models of Madness, J. Read and J. Dillon, Editors. 2013, Routledge: London. p. 90-104.
18. Verwijk, E., et al., Neurocognitive effects after brief pulse and ultrabrief pulse unilateral electroconvulsive therapy for major depression: a review. J Affect Disord, 2012. 140(3): p. 233-43.
19. Sackeim, H.A., et al., The effects of electroconvulsive therapy on quantitative electroencephalograms. Relationship to clinical outcome. Arch Gen Psychiatry, 1996. 53(9): p. 814-24.
20. Sackeim, H.A., Memory and ECT: from polarization to reconciliation. Journal of ECT, 2000. 16(2): p. 87-96.
21. Daniel, W.F., et al., ECT-induced amnesia and postictal EEG suppression. Biol Psychiatry, 1985. 20(3): p. 344-8.
22. Horne, R.L., et al., Comparing bilateral to unilateral electroconvulsive therapy in a randomized study with EEG monitoring. Arch Gen Psychiatry, 1985. 42(11): p. 1087-92.
23. Krystal, A.D., et al., EEG evidence of more "intense" seizure activity with bilateral ECT. Biol Psychiatry, 1992. 31(6): p. 617-21.
24. Squire, L.R., ECT and memory loss. Am J Psychiatry, 1977. 134(9): p. 997-1001.
25. McCall, W.V., et al., Titrated moderately suprathreshold vs fixed high-dose right unilateral electroconvulsive therapy: acute antidepressant and cognitive effects. Arch Gen Psychiatry, 2000. 57(5): p. 438-44.
26. Awata, S., et al., Changes in regional cerebral blood flow abnormalities in late-life depression following response to electroconvulsive therapy. Psychiatry Clin Neurosci, 2002. 56(1): p. 31-40.
27. Bonne, O., et al., Increased cerebral blood flow in depressed patients responding to electroconvulsive therapy. J Nucl Med, 1996. 37(7): p. 1075-80.
28. McCormick, L.M., et al., Metabolic correlates of antidepressant and antipsychotic response in patients with psychotic depression undergoing electroconvulsive therapy. J ECT, 2007. 23(4): p. 265-73.
29. Milo, T.J., et al., Changes in regional cerebral blood flow after electroconvulsive therapy for depression. J ECT, 2001. 17(1): p. 15-21.
30. Navarro, V., et al., No brain perfusion impairment at long-term follow-up in elderly patients treated with electroconvulsive therapy for major depression. J ECT, 2004. 20(2): p. 89-93.
31. Takano, H., et al., Time course of cerebral blood flow changes following electroconvulsive therapy in depressive patients--measured at 3 time points using single photon emission computed tomography. Keio J Med, 2006. 55(4): p. 153-60.
32. Vangu, M.D., et al., Effects of electroconvulsive therapy on regional cerebral blood flow measured by 99mtechnetium HMPAO SPECT. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003. 27(1): p. 15-9.
33. Nobler, M.S., et al., Regional cerebral blood flow in mood disorders, III. Treatment and clinical response. Arch Gen Psychiatry, 1994. 51(11): p. 884-97.
34. Bourgon, L.N. and C.H. Kellner, Relapse of depression after ECT: a review. J ECT, 2000. 16(1): p. 19-31.
35. Sackeim, H.A., et al., Continuation pharmacotherapy in the prevention of relapse following electroconvulsive therapy: a randomized controlled trial. JAMA, 2001. 285(10): p. 1299-307.
36. Arnsten, A.F., Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci, 2009. 10(6): p. 410-22.
37. Arnsten, A.F. and B.J. Casey, Prefrontal cortical organization and function: implications for externalizing disorders. Biol Psychiatry, 2011. 69(12): p. 1131-2.
38. Fosse, R., J. Read, and R. Bentall, Elektrokonvulsiv behandling ved alvorlig depresjon: i konflikt med den Hippokratiske eden? Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 2011. 48: p. 1160-1171.
39. Sterling, P., ECT damage is easy to find if you look for it. Nature, 2000. 403(6767): p. 242.
40. Friedberg, J., Shock treatment, brain damage, and memory loss: a neurological perspective. Am J Psychiatry, 1977. 134(9): p. 1010-4.
41. Breggin, P., Brain-disabling treatments in psychiatry. 2008, New York: Springer.
42. Frank, L., The history of shock treatment. 1978, San Fransisco: Frank.
43. Freeman, W., Brain-damaging therapeutics. Diseases of the nervous system, 1941. 2: p. 81.
44. Myerson, A., Fatalities following ECT. Transactions of the American Neurological Association, 1942. 68: p. 39.

Per Bergsholm
Om forfatteren

Tvilsom kritikk av elektrokonvulsiv behandling

I sin artikkel "Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling" skriver Roar Fosse at "den manglende kunnskapen eller enigheten om virkningsmekanismene er overraskende" etter bruk og omfattende studier siden 1930-årene (1). Men det er ikke noe mer kunnskap om de biologiske virkningsmekanismene ved psykofarmaka og psykoterapi. Ingen finner dette "overraskende" selv om psykofarmaka har vært brukt fra midten av 1900-tallet og psykoterapi fra 1800-tallet. Medisin og psykologi er empiriske fag der man som regel finner effektive behandlingsmetoder før man har den fulle og hele forklaringen, som man sjelden finner for noen behandling.
Fosse insinuerer at "de som har undersøkt virkningsmekanismene tegner et etter min mening nokså grelt bilde som feltet i liten grad ønsker å forholde seg til." Men kanskje ingen har oppfattet bildet som "grelt" andre enn Fosse og hans to medarbeidere, psykologene John Read (New Zealand) og Richard Bentall (Wales). Når Fosse skriver "I følge kritikere" refererer han i alle fall bare til sin egen trio og til Choi et al, som imidlertid er positive til ECT (2). Choi et al skriver om en kognitiv metode for å dempe hukommelsessvekkelsen under en ECT-serie, for å gjøre ECT til "a more appealing and more easily tolerated treatment for patients with severe depression who need this therapeutic option". Den forbigående hukommelsesforstyrrelsen bekymrer ca halvparten av pasientene (3). Det meste av dette er gått tilbake 3 dager etter siste ECT, og kognitive funksjoner er vanligvis bedre 15 dager etter ECT enn før (4, 5). Likevel kan opplevelsen av hukommelsessvikt under ECT-serien resultere i attribuering av senere hukommelsesvansker til ECT (6). Hukommelsesproblemer er normalt, plagsom for de fleste og bekymringsfullt for mange, og forsterkes av de sykdommene ECT brukes for. Derfor er attribuering av dette til ECT den viktigste bivirkningen ved behandlingen.

Elektroencefalografi (EEG)
Fosse hevder at ECT "svekker" frontal- og temporallappsfunksjonene fordi det registreres mer langsom aktivitet i EEG fra disse områdene etter ECT. Den langsomme EEG-aktiviteten betyr imidlertid ikke "svekkelse", men nedregulering og endring av hjerneaktiviteten i hvile, som tegn på synkronisering av synaptisk aktivitet i store neuronpopulasjoner med reduksjon i fyringshastighet (7). Det er ikke noe "feltet i liten grad ønsker å forholde seg til". Det gjenspeiler nettopp det man tilsikter. Evnen til avkobling og våkenhetgraden påvirker EEG i stor grad (8). Ved depresjon er pasienten anspent med depressiv grubling og svekket evne til å koble av. EEG er derfor dominert av høyfrekvent aktivitet (9). Etter ECT avtar i hvile rask EEG-aktivitet til fordel for uspesifikk langsom aktivitet, som tegn på økt evne til avkobling. Hvile-EEG vil da ligge nærmere det man ser ved total avslapning, søvnighet og søvn. Holder man derimot pasienten på et høyt våkenhetsnivå med kontinuerlig samtale under EEG-registreringen, forsvinner økningen av den langsomme aktiviteten (10).

Hjerneavbildningsstudier
Med referanse til fem hjerneavbildningsstudier ved ECT (11-15) har Fosse konklusjonen klar: "Svekket frontal- og temporallappsfunksjon etter behandling er med andre ord sterkt knyttet til det man oppfatter som klinisk respons …". Men ingen av studiene konkluderer slik. Reduksjon av cerebral gjennomblødning og metabolisme i hvile kan ikke si noe om hjernens funksjon er svekket eller styrket under aktivitet. Det kan være gunstig for hjernen å bruke minst mulig energi i hvile, og det kan ha vært slik at visse hjerneavsnitt under depresjonen har vært overaktive i hvile. Forøvrig er resultatene av slike undersøkelser fortsatt så inkonsistente at man ikke kan trekke bestemte slutninger (11, 15-20).

langtidspotensering (LTP)
Fosse mener at ECT har samme blokkerende effekt på langtidspotensering (LTP) i hippocampus som stress. Han bygger på en studie fra 1994 (21) med elektrokonvulsiv stimulering (ECS) på rotter. Denne forskergruppen og flere andre fant på 1990-tallet at også antidepressiver reduserte LTP (22, 23). Men nyere studier har kommet til motsatt resultat - SSRI øker LTP og motvirker stress-indusert svekkelse av LTP (23). Det samme gjelder ECS. En modell der dyr blir utsatt for "kronisk uforutsigbar mild stress" (CUMS) er blitt ledende på dette området. Når rotter blir utsatt for CUMS viser de atferd forenlig med anhedoni/tap av interesse, svekket LTP og reduksjon av synaptofysin, en markør for synaptisk struktur og funksjon. Disse forandringene blir motvirket av ECS (24). LTP blokkeres altså ikke av ECS, men styrkes, forenlig med at hukommelse og andre kognitive funksjoner bedres kort tid etter en effektiv ECT-serie (4, 5).

Stress og HPA-aksen
Fosse mener ECT fører til "redusert aktivitet og funksjonell svekkelse i frontotemporale nettverk" gjennom aktivering av hypothalamus, hypofysen og binyrene (HPA-aksen) (1). Men ECT har både en meget kortvarig aktiviserende og langvarig dempende/normaliserende effekt på HPA-aksen. Akutt og forbigående kortisolstigning ved den enkelte ECT-behandlingen har vært tenkt som en mulig årsak til forbigående hukommelsesforstyrrelse under en ECT-serie (25). Men det er usannsynlig fordi denne kortisolstigningen er liten, 0 - 50 % (26, 27), mens den normale kortisolutskillelsen i løpet av et døgn skjer i 7-10 i bølger der kortisol brått kan stige 50 - 200 % (28). Fysisk trening over 70 % av maksimalt oksygenopptak gir markert stigning av kortikotrofin (ACTH) og kortisol (29), uten at man tror dette gir hjerneskade. Forbigående moderat stress kan øke læring og hukommelse. Effekten av glukokortikoider på hukommelsen er vekslende. Lave nivåer forsterker og høyere nivåer svekker LTP (23). Korttids behandling med glukokortikoider kan hos friske hemme opphenting av hukommelse, men styrke lagringen. Etter to dagers behandling med deksametason var hukommelsen bedret hos pasienter med alvorlig depresjon, men redusert hos friske kontroller (30).
Vedvarende hyperaktivitet i HPA-aksen, som ses hos 40-80 % av pasienter med alvorlig depresjon, kan være med på å svekke kognitive funksjoner (30-33). Denne hyperaktiviteten normaliseres imidlertid av effektiv ECT (27, 33-36). Den parvocellulære del av den paraventrikulære kjernen (PVN) i hypotalamus produserer kortikotrofinutløsende hormon (CRH) og arginin vasopressin (AVP), som virker synergistisk på utskillelsen av kortikotrofin (ACTH). CRH kan i seg selv bidra til depressive symptomer (31). Men Nikisch og Mathé fant at CRH i spinalvæsken falt samtidig som nevropeptid Y (NPY) steg etter en ECT-serie, på samme måte som etter behandling med citalopram, fluoksetin og litium (37). Den forbigående økte utskillelsen av ACTH og kortisol ved de enkelte ECT-behandlingene synes altså ikke å være stimulert av CRH, men av AVP (26). Sakaida et al fant forøvrig at ECT ikke øker genuttrykkene verken for CRH eller AVP (38).
Det er holdepunkter for at redusert nivå av NPY bidrar til depresjon (37, 39). Jansson, Hellsten og Tingström fant hos rotte at ECS fører til en meget sterk proliferasjonen av endotelceller og nevronal aktivering i den ventromediale hypotalamuskjernen (VMH), som skiller ut NPY. Endotelceller produserer viktige nevronstimulerende stoffer, bl.a. nitrogenoksyd (NO), som er redusert hos pasienter med depresjon og schizofreni. Forfatternes konklusjon er at "similar angiogenetic responses to ECT might counteract hypothalamic dysfunction in depressive disorder" (39).

Nevroplastisitet
Fosse hevder at angiogenese og nevrogenese i hippocampus og hypothalamus etter ECS er uttrykk for hjerneskade (1). Men den vanlige oppfatningen er at økt nevrogenese og angiogenese, forlenging og økt forgrening av dendritter og økning av synaptiske forbindelser etter ECS er uttrykk for normalisering etter eksperimentell depresjon (23, 39-41). Kronisk stress og vedvarende glukokortikoidtilførsel gir tilbakedannelse av slik nevroplastiske uttrykk, og denne tilbakedannelsen motvirkes av ECS. Det er motsatt av det man ville forvente hvis ECT gir hjerneskade via stress og aktivering av HPA-aksen, som Fosse hevder (1). De samme forandringene som etter ECS ses etter antidepressiva, beriking av miljøet, fysisk trening og seksuell aktivitet. Det er lite sannsynlig at dette skyldes hjerneskade. Kanskje Fosse tenker seg to hjerneskader ved ECT, en som skyldes aktivering av HPA-aksen og en annen som overstyrer de nevroplastiske forandringene som den første gir. Da skulle man imidlertid forvente de samme forandringene i alle deler av hjernen som påvirkes. Men i amygdala, som er overaktiv ved stress (23), gir ECS motsatte nevroplastiske forandringer som i hippocampus (42). Hvis ECT medfører hjerneskade ville man dessuten forvente volumreduksjon/ atrofi av de områdene som var mest rammet, spesielt hippocampus. Men volumet av hippocampus øker etter ECT (43, 44) etter å ha vært redusert på forhånd pga depresjon (40).

Celletelling på rotter og mus
Fosse hevder at de foran omtalte forandringene er "foranlediget av blant annet celledød i hilus i gyrus dentatus" (1), med henvisning til sin egen orientering om dette i Tidsskrift for Norsk Psykologforening (45). Der viser han til en russisk gruppe, Zarubenko et al (46), som fant 5-10 % celletap i deler av hippocampus og som konkluderte at "neuron death in the hippocampus does occur in electric shocks". De stimulerte mus på 18-22 g med 35 mA likestrøm i 0,2 s gjennom hornhinnene. I forhold til vekt er denne strømstyrken ca 100 ganger større enn det som brukes ved ECT og strømpulsen er 100-1000 ganger lengre enn de pulsene som brukes ved moderne ECT. Ved ECT stimulerer man heller ikke gjennom hornhinnene og dermed via nervus opticus, noe som ville gi uante konsekvenser. Musehjernene ble fiksert ved immersjon (neddypping i fiksasjonsmidlet), en eldre metode som lett gir mange artefakter (47). Denne studien har ingen relevans for klinisk bruk av ECT.
Zarubenko et al hevder at deres studie er "the first quantitative analysis of cells in the hippocampus after convulsions induced by repeated electric shocks" (46). Men det var publisert seks kontrollerte studier med kvantitativ celletelling av ulike hjerneavsnitt fra rotte eller mus før den russiske studien, tre gjaldt hippocampus, to thalamus, én neocortex og én cerebellum. Ingen av dem viste nevrontap etter ECS (47, 48). Den eneste stereologiske studien som har inkludert korncelle-nevroner fant at disse var økt i antall og at korncellelaget og hilus i hippocampus var økt i volum etter 10 daglige umodifiserte ECS hos rotte. De mest følsomme områdene av cornu ammonis i hippocampus var upåvirket (49).
Fosse støtter seg også til en portugisisk gruppe som har funnet nevrontap, reduksjon av synapser og atrofi av dendrittgrener fra kornceller i hippocampus med en spesiell protokoll beregnet for epilepsiforskning (50, 51). De bruker to måneder gamle rotteunger, anslagsvis tilsvarende 5-10-års-alder for mennesker. Rotteungene får daglige umodifiserte ECS i 5 dager. En sjette ECS gis to timer etter den femte, mens reopptaket av glutamat fortsatt er redusert, for å fascilitere anfallsindusert eksitasjonstoksisitet. Stimuleringen skjer med konstant spenning på 200 V i 2 s, som er meget høy spenning og lang strømvarighet for så små dyr (i senere studier ser det ut til at de har modifisert stimuleringsmetoden). Heller ikke disse studiene har vesentlig relevans for klinisk ECT.

Celletelling på aper
De fleste eksperimentelle nevropatologiske studiene av ECS har vært gjort på rotter med umodifisert ECS. Tre studier på aper ble publisert i perioden 1942-1949, men hadde mange svakheter (54, 59). En forskergruppe fra New York og København har derfor gjort nye studier på rhesusaper, Macaca mulatta. Dette er første gang kontrollerte studier av ECS versus simulert ECS (bare narkose) er gjort på primater med stimulustype og -dose, anestesi, suksametonium og oksygenventilering som hos mennesker (48, 52, 53). En tredje gruppe fikk magnet konvulsiv terapi (EST). Det ble først gitt fire behandlinger per uke (en av dem simulert ECS i alle gruppene) i fem uker med bilateral stimulus 2,5 ganger over anfallsterskelen, såkalt høydose bilateral stimulering. Deretter ventet man fem uker for at mulige langtidseffekter skulle kunne utvikle seg. Så ga man tre behandlinger i en sjette uke og avlivet dyrene tre dager senere for også å få med eventuelle akutte eller forbigående effekter. Perfusjonsfiksering ble gjennomført før hjernene ble fjernet fra skallen for mest mulig å unngå artefakter.
Volummåling og celletelling ble gjort i de områdene der sannsynligheten er størst for nevronskade, dvs. pyramidecellelaget i hippocampus (CA1 og CA2-3) og frontale cortex. Ingen signifikante forskjeller i volum eller celletall og ingen tegn til skader ble funnet (48, 52). I den subgranulære sonen av gyrus dentatus i hippocampus så man en robust økning av prekursorcelle-proliferasjon. De fleste av disse utviklet seg til nevroner eller endotelceller, noen få til gliaceller. Parallelt kom det en økt immunreaktivitet for det nevrobeskyttende genproduktet BCL2 (53).

Autopsi
Enkelte autopsistudier er publisert uten påvisning av hjerneskader etter til dels svært mange ECT-behandlinger (47, 54, 55). Den siste studien publisert i 2007 gjaldt en kvinne som døde av akutt hjertesvikt 92 år gammel. Hun hadde hatt tilbakevendende depresjoner fra 70-års alder og fått i alt 91 ECT-behandlinger de siste 14 årene av livet. Hun var kognitivt intakt og seks dager før hun døde skåret hun 30 av 30 oppnåelige poeng på MMSE (Mini-Mental-Status Examination). Ved autopsi var det var ingen tegn til celletap, gliose eller cytoarkitekturforandringer i hippocampus og subiculum, og bare forventede aldersrelaterte forandringer (55).

Magnet resonans spektroskopi (MRS)
Kontrollerte strukturelle undersøkelser med computertomografi (CT) og magnet resonans avbildning (MRI) på mennesker før og etter ECT har ikke kunnet påvise endringer (43, 44, 47). Men forandringer på cellenivå kan ikke avsløres med disse metodene. Magnet resonans spektroskopi (MRS) er en atskillig mer sensitiv metode (56). En gruppe i Heidelberg/Mannheim har påvist at signalet fra hippocampus for N-acetylaspartat (NAA), som gjenspeiler celletall, var uendret få dager og to år etter ECT for alvorlig depresjon og på nivå med kontroller og pasienter i remisjon på amitriptylin (56, 57). Signalet for kolin, et uttrykk for membranomsetning, gjenspeiler trolig de nevroplastiske forandringene som induseres av antidepressiv behandling. Dette signalet var lavere hos de 18 ECT-pasientene før behandling enn hos kontrollene og amitriptylinpasientene. Alle viste klinisk bedring, kolinsignalet økte hos 17 av dem, og gjennomsnittsverdien etter ECT ble som hos kontrollene og amtriptylinpasientene (57). Etter to år var signalet falt igjen, men bare to av pasientene hadde fått tilbakefall (56). Den samme gruppen har vist at kolinsignalet fra hippocampus også øker etter ECS hos rotter (58). De og andre har funnet at NAA-signalet fra thalamus er lavere hos pasienter med schizofreni enn kontroller (59), og en kinesisk gruppe har nylig vist at ECT øker NAA hos pasienter med schizofreni, og antyder at dette kan være uttrykk for en nevroprotektiv effekt (60).

Konklusjon
Fosse forklarer ECT som skadelig ut fra en personlig oppfatning om at endringer i en del biologiske parametre er uttrykk for hjerneskade, uten at det er holdepunkter for det, og at et hvert eksperiment med umodifisert ECS på mus og rotter er overførbart til menneske. Samlet viser imidlertid relevante studier på dyr og mennesker at ECS/ECT ikke gir noen hjerneskade, men tvert i mot endringer som motvirker dem man ser ved depresjon.
For å få sin hypotese til å henge sammen på et vis må Fosse og hans to medarbeidere definere "det man oppfatter som klinisk respons" som bare en atferdsendring etter hjerneskade (61). Men mennesker er ikke atferdsroboter - atferd, tanker og følelser henger sammen. Det er dessuten en underlig oppfatning at å bli bra etter ECT er noe annet enn å bli bra med annen behandling. De utallige pasientene som er blitt bra med ECT mener nok at det dreier seg om mer enn atferdsendring. Pårørende som har mistet sine nærmeste i suicid ville nok isteden ha foretrukket denne "atferdsendringen" (62-64).

Referanser
1. Fosse R. Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 1915-6.
2. Choi J, Lisanby SH, Medalia A et al. A conceptual introduction to cognitive remediation for memory deficits associated with right unilateral electroconvulsive therapy. J ECT 2011; 27: 286-91.
3. Videbech P, Honoré M. Elektrokonvulsiv terapi (ECT): patienternes vurdering af behandlingen. Ugeskr Læger 2003; 165: 3811-4.
4. Semkovska M, McLoughlin DM. Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010; 68: 568-77.
5. Sackeim HA, Freeman J, McElhiney M et al. Effects of major depression on estimates of intelligence. J Clin Experiment Neuropsychol 1992; 14: 268-88.
6. Fink M. Complaints of loss of personal momories after electroconvulsive therapy: evidence of a somatic disorder? Psychosomatics 2007; 48: 290-3.
7. Sackeim HA, Luber B, Katzman GP et al. The effects of electroconvulsive therapy on quantitative electroencephalograms. Relationship to clinical outcome. Arch Gen Psychiatry. 1996; 53: 814-24.
8. Herigstad A, Stefansdottir S, Aurlien H. EEG - når og hvordan? Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 48-52.
9. Jeong H-G, Ko Y-H, Han C et al. Distinguishing quantitative electroencephalogram findings between adjustment disorder and major depressive disorder. Psychiatry Investig 2013; 10: 62-8.
10. Thimmaiah R, Thirhalli J, Ramesh VJ et al. Effect of a course of electroconvulsive therapy on interictal bispectral index values. J ECT 2012; 28: 20-3.
11. Nobler MS, Sackeim HA, Prohovnik I et al. Regional cerebral blood flow in mood disorders, III. Treatment and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 884-97.
12. Nobler MS, Oquendo MA, Kegeles LS et al. Decreased regional brain metabolism after ECT. Am J Psychiatry. 2001; 158: 305-8.
13. Silferskiöld P, Gustafson L, Risberg J et al. Acute and late effects of electroconvulsive therapy. Clinical outcome, regional cerebral blood flow, and electroencephalogram. Ann N Y Acad Sci 1986; 462: 236-48.
14. Henry ME, Schmidt ME, Matochik JA et al. The effects of ECT on brain glucose: a pilot FDG PET study. J ECT 2001; 17: 33-40.
15. Segawa K, Azuma H, Sato K et al. Regional cerebral blood flow changes in depression after electroconvulsive therapy. Psychiatry Res 2006; 147: 135-43.
16. Ho AP, Gillin JC, Buchsbaum MS et al. Brain glucose metabolism during non-rapid eye movement sleep in major depression. A positron emission tomography study. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 645-52.
17. Reininghaus EZ, Reininghaus B, Ille R et al. Clinical effect of electroconvulsive therapy in severe depression and concomintant changes in cerebral glucose metabolism - an exploratory study. J Affective Disord 2013; 146: 290-4.
18. Peng K, Blumenfeld H. Brain imaging and electroconvulsive therapy. I: Swartz CM. Electroconvulsive and neuromodulation therapies. Cambridge University Press, N.Y., 2009.
19. Fitzgerald PB, Laird AR, Maller J, Daskalakis ZJ. A meta-analytic study of changes in brain activation in depression. Hum Brain Mapp 2008; 29: 683-95.
20. Rigucci S, Serafini G, Pompili M et al. Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry 2010; 11: 165-80.
21. Stewart C, Jeffery K, Reid I. LTP-like synaptic efficacy changes folowing electroconvulsive stimulation. NeuroReport 1994;5: 1041-4.
22. Stewart CA, Reid IC. Repeated ECS and fluoxetine administration have equivalent effects on hippocampal synaptic plasticity. Psychopharmacol 2000; 148: 217-23.
23. Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacol 2008; 33: 88-109.
24. Li W, Liu L, Liu Y-y et al. Effects of electroconvulsive stimulation on long-term potentiation and synaptophysin in the hippocampus of rats with depressive behavior. J ECT 2012; 28: 111-7.
25. Pigot M, Andrade C, Loo C. Pharmacological attenuation of electroconvulsive therapy-induced cognitive deficits: theoretical background and clinical findings. J ECT. 2008; 24: 57-67.
26. Florkowski CM, Crozier IG, Nightingale S et al. Plasma cortisol, PRL, ACTH, AVP and corticotrophin releasing hormone responses to direct current cardioversion and electroconvulsive therapy. Clin Endocrinol 1996; 44: 163-8.
27. Swartz CM. Hormonal effects of electroconvulsive therapy. I: Swartz CM. Electroconvulsive and neuromodulation therapies. Cambridge University Press, N.Y., 2009.
28. Sherman B, Pfohl B, Winokur G. Circadian analysis of plasma cortisol levels before and after dexamethasone administration in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 271-5.
29. Luger A, Deuster PA Kyle SB et al. Acute hypothalamic-pituitary-adrenal responses to the stress of treadmill exercise. N Engl J Med 1987; 316: 1309-15.
30. Schlosser N, Wolf OT, Wingenfeld K. Cognitive correlates of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depression. Expert Rev Endocrinol Metab 2011; 6: 109-26.
31. de Kloet ER, Joëls M, Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 463-75.
32. Keller J, Flores B, Gomez RG et al. Cortisol circadian rhythm alterations in psychotic major depression. Biol Psychiatry 2006; 60: 275-81.
33. Kunugi H, Ida I, Owashi T et al. Assessment of the dexamethasone/CRH test as a state-dependent marker for hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis abnormalities in major depressive episode: a multicenter study. Neuropsychopharmacol 2006; 31: 212-20.
34. Bergsholm P, Oulie D, Holsten F, Myking O. Can disulfiram potentiate the dexamethasone suppression test in depressive patients? J Affective Disord 1993; 28: 241-7.
35. Yuuki N, Ida I, Oshima A et al. HPA axis normalization, estimated by DEX/CRH test, but less alteration on cerebral glucose metabolism in depressed patients receiving ECT after medication treatment failures. Acta Psychiatr Scand 2005; 112: 257-65.
36. Bolwig TG. How does electroconvulsive therapy work? Theories on its mechanism. Canad J Psychiatry 2011; 56: 13-8.
37. Nikisch G, Mathé AA. CSF monoamine metabolites and neuropeptides in depressed patients before and after electroconvulsive therapy. Europ Psychiatry 2008; 23: 356-9.
38. Sakaida M, Sukeno M, Imoto Y et al. Electroconvulsive seizure-induced changes in gene expression in the mouse hypothalamic paraventricular nucleus. J Psychopharmacol 2013; 27: 1058-69.
39. Jansson L, Hellsten J, Tingström A. Region specific hypothalamic neuronal activation and endothelial cell proliferation in response to electroconvulsive seizures. Biol Psychiatry 2006; 60: 874-81.
40. Bolwig TG, Madsen TM. Electroconvulsive therapy in melancholia: the role of hippocampal neurogenesis. Acta Psychiatr Scand 2007; 115 (Suppl. 433): 130-5.
41. Balu DT, Lucki I. Adult hippocampal neurogenesis: regulation, functional implications, and contribution to disease pathology. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 232-52.
42. Khaleel N, Roopa R, Smitha JSM, Andrade C. Electroconvulsive therapy attenuates dendritic arborization in the basolateral amygdala. J ECT 2013; 29: 156-7.
43. Nordanskog P, Dahlstrand U, Larsson M et al. Increase in hippocampal volume after electroconvulsive therapy in patients with depression: a volumetric magnetic resonance imaging study. J ECT 2010; 26: 62-7.
44. Tendolkar I, van Beek M, van Oostrom I et al. Electroconvulsive therapy increases hippocampal and amygdala volume in therapy refractory depression: A longitudinal pilot study. Psychiatry Res 2013, Sep 30 [Epub ahead of print].
45. Fosse R. Mer skade enn effekt. Tidsskr Nor Psykologforen 2012; 49: 296-7.
46. Zarubenko II, Yakovlev AA, Stepanichev MYu, Gulyaeva NV. Electroconvulsive shock induces neuron death in the mouse hippocampus: correlation of neurodegeneration with convulsive activity. Neurosci Behav Physiol 2005; 35: 715-21.
47. Devanand DP, Dwork AJ, Hutchinson ER et al. Does ECT alter brain structure? Am J Psychiatry 1994; 151: 957-70.
48. Dwork A, Christensen JR, Larsen KB et al. Unaltered neuronal and glial counts in animal models of magnetic seizure therapy and electroconvulsive therapy. Neurosci 2009; 164: 1557-64.
49. Chen F, Madsen TM, Wegener G, Nyengaard JR. Repeated electroconvulsive seizures increase the total number of synapses in adult male rat hippocampus. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 329-38.
50. Lukoyanov NV, Sá MJ, Madeira MD, Paula-Barbosa MM. Selective loss of hilar neurons and impairment of initial learning in rats after repeated administration of electroconvulsive shock seizures. Exp Brai Res 2004; 154: 192-200.
51. Cardoso A, Assuncao M, Andrade JP et al. Loss of synapses in the entorhinal-dentate gyrus pathway following repeated induction of electroshock seizures in the rat. J Neurosci Res 2008; 86: 71-83.
52. Dwork AJ, Arango V, Underwood M et al. Absence of histological lesions in primate models of ECT and magnetic seizure therapy. Am J Psychiatry 2004; 161: 576-8.
53. Perera TD, Coplan JD, Lisanby SH et al. Antidepressant-induced neurogenesis in the hippocampus of adult nonhuman primates. J Neurosci 2007; 27: 4894-4901.
54. Lippmann S, Manshadi M, Wehry M et al. 1,250 electroconvulsive treatments without evidence of brain injury. Br J Psychiatry 1985; 147: 203-4.
55. Scalia J, Lisanby SH, Dwork AJ et al. Neuropathologic examination after 91 ECT treatments in a 92-year-old woman with late-onset depression. J ECT 2007; 23: 96-8.
56. Obergriesser T, Ende G, Braus DF, Henn FA. Long-term follow-up of magnetic resonance-detectable choline signal changes in the hippocampus of patients treated with electroconvulsive therapy. J Clin Psychiatry 2003; 64: 775-80.
57. Ende G, Braus DF, Walter S et al. The hippocampus in patients treated with electroconvulsive therapy: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 937-43.
58. Sartorius A, Neumann-Haefelin C, Vollmayr B et al. Choline rise in the rat hippocampus induced by electroconvulsive shock treatment. Biol Psychiatry 2003; 53: 620-3.
59. Ende G, Braus DF, Walter S, Henn FA. Lower concentration of thalamic N-acetylaspartate in patients with schizophrenia: a replication study. Am J Psychiatry 2001; 158: 1314-6.
60. Proton magnetic resonance spectroscopy study of prefrontal lobe and thalamus in schizophrenics on modified electroconvulsive therapy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2012; 92: 2063-5.
61. Fosse R, Read J, Bentall R. Elektrokonvulsiv behandling ved alvorlig depresjon - i koflikt med den hippokratiske eden? Tidsskr Nor Psykologforen 2011; 48: 1160-71.
62. Trude Lorentzen. Mysteriet Mamma. Forlaget Oktober, Oslo 2013.
63. Thoresen B. Overlevelse og undergang. Psykisk helse 2013; 4: 26-7.
64. Solveig Bøhle. Noen blir tilbake: Når et menneske tar sitt liv. Ex libris forlag, Oslo 1988.

Per Bergsholm
Om forfatteren

ECT ute av kontroll?

Ole Steen peker på flere viktige sider ved ECT i sin kommentar til Roar Fosses artikkel. Jeg vil gjerne komme med noen presiseringer i den sammenheng.

FDA gruppering av medisinsk utstyr
ECT-apparater var lovlig markedsført i USA og andre steder lenge før Food and Drug Administration (FDA) i USA vedtok en lovendring om medisinsk utstyr i 1976, "the Medical Devices Amendments" (1), som grupperer slikt utstyr i tre klasser. For klasse I kreves bare generell kontroll. For klasse II kreves spesiell kontroll, som kan være krav til funksjonell standard, pasientregistre o.a.. For klasse III trengs det mer informasjon om effekt og sikkerhet enn det som kreves for klasse I og II. Dette er apparatur som "often support or sustain human life, are of substantial importance in preventing impairment of human health, or present a potential, unreasonable risk of illness or injury." ECT-apparatene er en av 26 typer medisinske utstyr i klasse III som det formelt ennå ikke er krevd slik ekstra informasjon for. FDA mener nå man bør gjøre det eller plassere ECT i klasse II. Innsamling og vurdering av dokumentasjon er derfor i gang. Det er ikke noe oppsiktsvekkende med denne prosedyren eller at ECT-apparatene har vært i klasse III de siste 37 år.

"NICE Guidlines" og vedlikeholds-ECT
Steen stusser over at Fosse "ikke nevner de britiske "NICE Guidelines", som Helsedirektoratet ofte legger til grunn for sine retningslinjer, og som oppsummerer relevant forskning på en grundig og systematisk måte". Disse retningslinjene var forfattet av en komité på 24 medlemmer hvorav ingen hadde nær tilknytning til psykisk helsearbeid (2, 3). De er påført ny dato (oppdatert), men ikke endret siden 2003 (2, 4). Vurderingen av ECT er isteden tatt inn i retningslinjene fra "NICE" for depresjon hos voksne fra 2010 (5). Disse er forfattet av en komité som inkluderer psykiatere og kliniske psykologer, er ledet av en professor i psykiatri, og er publisert av den britiske psykologforening og psykiaterforening. Steen er bekymret når han hører "at man praktiserer "vedlikeholds-ECT"". Han har vel "NICE Guidlines" fra 2003 i tankene, fordi den slår fast at "ECT is not used as a maintenance therapy in depressive illness" (2, 4). Men dette er tatt ut i retningslinjene fra 2010 (5). Isteden er det tatt inn "Research recommendations" for innsamling av data fra pasienter som får "maintenance ECT". Man antar at randomiserte, kontrollerte forsøk ikke er gjennomførbart, og anbefaler isteden andre typer forsøk for å få mer kunnskap om vedlikeholds-ECT. Men en stor (n=201) randomisert kontrollert studie over et halvt år er gjennomført i USA. Den viste like god effekt av vedlikeholds-ECT som vedlikeholdsbehandling med litium pluss nortriptylin (6), uten forskjell i effekt på hukommelse (7). En randomisert kontrollert studie (n=56) fra Sverige er publisert i år (8). Den sammenlignet vedlikeholds-ECT pluss psykofarmaka med psykofarmaka alene i et år. Farmakoterapien omfattet antidepressiva (98 %), litium (56 %) og antipsykotika (30 %). Tilbakefallsprosenten var 61 % uten og 32 % med ECT (p=0,036). Kognitive funksjoner og hukommelsesmål var stabile i begge grupper hos pasienter uten tilbakefall. Det var ett mistenkt suicid og tre suicidforsøk, alle i gruppen med psykofarmaka alene. En rekke andre studier med ulike metoder støtter også nytten av vedlikeholds-ECT hos ellers resistente pasienter (9-11).

Pasiententerfaringer
Steen refererer fra "en britisk metaundersøkelse med pasienterfaringer basert på 35 brukerundersøkelser" (12). Dette er en oversikt, ikke metaanalyse, som var et av de to viktigste grunnlag for "NICE Guidelines" 2003. Jeg publiserte i mars 2012 en reevaluering av denne studien og konkluderte (13): "Data used by Rose et al are severely flawed, making their results inconclusive and misleading." Blant en lang rekke feil hadde Rose et al for eksempel misforstått studien med verdens beste pasienttilfredshet slik at de fikk den til å bli en støtte for det motsatte. Rose et al har ikke tatt til motmæle.

Klagesaker og skarpere søkelys
Norsk pasientskadeerstatning (NPE) har opplyst til Steen at det fra 2003 har vært behandlet 54 klagesaker på ECT, 5 til 6 per år. Syv er gitt medhold - mindre enn én per år. Dette støtter undersøkelser fra USA som har vist at det er svært få klagesaker av betydning på ECT (14, 15). "Etter min mening bør vi sette et skarpere søkelys på bruk av ECT i Norge", skriver Steen. Det er jeg enig i, det vil bare være en fordel for behandlingen. Men langt viktigere vil det være å sette et skarpere søkelys på når ECT (og litium for den saks skyld) burde ha vært brukt, men ikke ble det - etter selvmord og andre alvorlige følger pga underbehandling. En landsomfattende studie i Finland viste at bare 3 % av pasienter med alvorlig depresjon som hadde begått suicid hadde fått ECT (16). I Sverige godtok en psykiater advarsel etter å ha utsatt ECT så lenge at pasienten begikk suicid, og den sakkyndige skrev (17): "Att låta ECT vara ett sistehandsalternativ och fördröya beslutet om ECT med en omfattande somatisk utredning tydde på okunnighet om effektivitets- och säkerhetsaspektet av behandlingen". Solveig Bøhle har publisert en rekke sykehistorier med suicid som etter min mening kunne ha vært unngått med ECT (18). Nylig har Trude Lorentzen i sin bok "Mysteriet Mamma" (19) beskrevet sin mors alvorlige depresjonssykdom som endte med suicid, og konkluderer med rette: "- I dag tenker jeg at hun skulle hatt ECT" (20).

Referanser
1. http://www.fda.gov/downloads/AdvisaryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/MedicalDevicesAdvisaryCommittee/neurologicalDevicesPanel/UCM240933.pdf
2. http://www.ect.org/wp-content/uploads/2006/08/59ectfullguidance.pdf
3. Freeman C. Editorial for ECT. J ECT 2006; 22: 1-3.
4. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11494/32597/32597.pdf
5. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12329/45896/45896.pdf
6. Kellner CH, Knapp RG, Petrides G et al. Continuation electroconvulsive therapy vs pharmacotherapy for relapse prevention in major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1337-44.
7. Smith GE, Rasmussen Jr KG, Cullum M et al. A randomized controlled trial comparing the memory effects of continuation electroconvulsive therapy versus continuation pharmacotherapy: results from the consortium for research in ECT (CORE) study. J Clin Psychiatry 2010; 71: 185-93.
8. Nordenskjöld A, von Knorring L, Ljung T et al. Continuation electroconvulsive therapy with pharmacotherapy versus pharmacotherapy alone for prevention of relapse of depression. J ECT 2013; 29: 86-92.
9. Trevino K, McClintock SM, Husain MED MER. A review of continuation electroconvulsive therapy. J ECT 2010; 26: 186-95.
10. Petrides G, Tobias KG, Kellner CH, Rudorfer MV. Continuation and maintenance electroconvulsive therapy for mood disorders: review of the litterature. Neuropsychobiology 2011; 64: 12940.
11. Rabheru K. Maintenance electroconvulsive therapy (M-ECT) after acute response: Examining the evidence for who, what, when, and how? J ECT 2012; 28: 39-47.
12. Rose D, Wykes T, Leese M et al. Patients’ perspectives on electroconvulsive therapy: systematic review. BMJ 2003; 326: 1363-7.
13. Patients’ perspectives on electroconvulsive therapy: a reevaluation of the review by Rose et al on memory loss after electroconvulsive therapy. J ECT 2012; 28: 27-30.
14. Slawson P. Psychiatric malpractice and ECT: a review of 1,700 claims. Convulsive Ther 1991; 7: 255-61.
15. Abrams R. Electroconvulsive therapy, 4. utg. Oxford University Press, Oxford 2002.
16. Isometsä ET, Henriksson MED MER, Aro HM et al. Suicide in major depression. Am J Psychiatry 1994; 151: 530-6.
17. Ansvarsärenden. Varning: deprimerad man borde fått elbehandling. Läkartidningen 1997; 94: 70.
18. Solveig Bøhle. Noen blir tilbake: Når et menneske tar sitt liv. Ex libris forlag, Oslo 1988.
19. Trude Lorentzen. Mysteriet Mamma. Forlaget Oktober, Oslo 2013.
20. Thoresen B. Overlevelse og undergang. Psykisk helse 2013; 4: 26-7.