Østrogentilskudd og forskningsparadigmer

Anders Erik Astrup Dahm Om forfatteren

Kommentarer

(7)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Johan Halse
Om forfatteren

Dahm har i Tidsskriftet (1) en kronikk vedrørende østrogen og hjertesykdom som illustrasjon på hvor feil forskningen kan ta. Selv har jeg deltatt i debatten om østrogenets fordeler og ulemper i mer enn 20 år og er nå i ferd med å endre mening om østrogenbruk for 3. gang. I 1990 ble det arrangert en konsensuskonferanse til østrogenets pris hvor jeg også ga mitt positive bidrag (2). I 2003 hadde jeg data fra WHI og HERs studiene på bordet da vi anmodet SLV om å endre sine retningslinjer for postmenopausal hormonbehandling (3) og i 2006 var jeg med på svenske LVs osteoporosesymposium hvor vi nærmest strøk HRT fra listen over potensielle osteoporosemedikamenter på grunn av de kardiovaskulære data fra WHI studien.

Rossouws et al reanalyse av WHI data fra 2007 (4) som viste at kvinner som startet østrogenbehandling før 60-årsalderen ikke hadde økt risiko for hjertesykdom var en tankevekker. Senere har flere analyser bekreftet at østrogen og østrogen/gestagenbehandling kan benyttes av kvinner fra menopause i flere år fremover med akseptabel risikoprofil (5-7). Men det er danskenes DOPS -studie som har gjort mest inntrykk (8).) Med en observasjonstid som er mye lengre enn i WHI- studien, viser den at den sammensatte risiko for død, myokardinfarkt og hjertesvikt halveres under østrogen og østrogen/gestagenbehandling uten økning i cancerforekomst verken etter 10 eller 16 års observasjon. Og hva var den andre hovedforskjellen mellom DOPS og WHI studien? Jo, gjennomsnittsalder ved inklusjon i WHI-studien var 63 år - i DOPS var den 50 år!

Jeg har skiftet mening igjen og anbefaler nå HRT for stadig flere av mine yngre postmenopausale pasienter. Også fordi HRT er så langt mer enn et spørsmål om kardiovaskulær risiko for disse kvinnene. Paradigmeskifte? Javel - 3 ganger! Men slik er vel forskningen - eller "RE-search" som det heter på engelsk.

1. Dahm AEA. Østrogentilskudd og forskningsparadigmer. Tidsskr Nor Legeforen. 2013;133:1210-12

2. Backe B (red). Konsensuskonferansen om bruk av østrogen i og etter overgangsalderen. NIS SINTEF-gruppen rapport 5/90

3. Syversen U, Halse JI Hormonbehandling mot postmenopausal osteoporose - gjeldende anbefalinger bør revideres. Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 Aug 28;123(16):2329-30

4. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.

5. Santen RJ et at Postmenoapusal Hormone Therapy: An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocr Metabol 2010; 95; suppl 1: 1-66.

6. Goodman NF et al AACE Menopause guidelines, Endocr Pract 2011; 17 (suppl 6) 1- 25.

7. The North American Menopause Society. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of the North American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71

8. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409

Erik Fink Eriksen
Om forfatteren

I sin artikkel i Tidsskriftet (2013;11:1210-12) gir Anders Erik Astrup Dahm en oversikt over østrogenets effekter på risiko for koronar hjertesykdom. Vi er fornøyde med at Dahm prøver å nyansere en bastant og ubalansert oppfatning om nytte/kostnad ved HRT. Likevel mener vi at en samlet vurdering av oppdatert litteratur gir grunn til enda klarere standpunkt.

Han fremhever WHI-publikasjonen fra 2002. Den første WHI-publikasjonen (1) omfattet kvinner på kombinert behandling med medroksyprogesteron og det østrogenholdige preparatet Premarin, som aldri har vært brukt i Norge. Premarin består av minst 13 forskjellige østrogenkomponenter ekstrahert fra urinen til gravide hopper. Å ekstrapolere disse resultatene til å gjelde for alle østrogen-/gestagen terapier er å strekke paradigmet litt vel langt, men glemmes ofte i diskusjonen. Vi mener fortsatt at WHI må gis kreditt for en god design og størrelsen av studien, men studien kan kritiseres for at den er gjort på en klinisk uaktuell populasjon idet gjennomsnittsalderen var altfor høy (63 år). Det betyr at den eksterne validitet for 10-15 år yngre kvinner med postmenopausale symptomer blir svært begrenset. I WHI ble det såkalte "Global Index" brukt til å balansere positive og negative virkninger, og ble i 2002 studien fortolket slik, at risiko ved bruk av hormoner var større enn fordelene. Hvis WHI, imidlertid, var gjort på en relevant yngre populasjon, ville det ikke kunne påvises signifikant forskjell hverken på enkelt-endepunkter eller "Global Index". Dette til tross for hhv 16.000 (Premarin/Medroksyprogesterone) og 10.000 (Premarin alene) randomiserte deltakere i de 2 gruppene. Hva er da den kliniske relevans av studien? Store studier - som WHI kan avdekke små, men ofte klinisk irrelevante forskjeller.

Videre mener vi at den senere WHI-studien fra 2004 av hysterektomerte kvinner behandlet med Premarin alene (2), så vel som subanalyser fra studien fra 2002, og nye langtidsstudier gir et mer nyansert bilde av nytte-/kostnadsforholdet enn det som var tilfellet i den første WHI-publikasjonen. Hos kvinner behandlet med Premarin alene var det ingen økning av risiko for kreft eller mortalitet i noen av de to armene. Man så ikke økt risiko for myokardinfarkt som i den første WHI- studien, men risikoen for slag var fortsatt økt. Brystkreftrisikoen var ikke økt , derimot var det grensesignifikans mot reduksjon. Dette tyder på at gestagen komponenten kanskje har hatt en ikke uvesentlig betydning for resultatene fra den første publikasjonen hvor kombinasjonsbehandling ble anvendt. Dette blir helt forbigått i Dahms oversikt.

Dahm anfører at timing-hypotesen ble motsagt av en subanalyse i WHI. Han siterer ikke original artikkelen av Rossouw et al. (3). Denne artikkelen blir i stort sett alle foredrag om hormonbehandling brukt som bevis for timing-hypotesens relevans, så Dahms fortolkning er kontroversiell. Selv om funnene ikke var signifikante, viste alle analyser i denne studien at tidlig start (< 60 år) på hormonbehandling var gunstig eller i verste fall nøytral mhp. risiko for koronar sykdom, mortalitet.. Alle negative trender i subanalysen ble drevet av den eldste aldersgruppen i studien (70-79 år), neppe en aldersgruppe, hvor man anser hormonbehandling som førstevalg. Risikoen for slag var økt i alle aldersgrupper, men global indeks viste positiv nytte-/kostnadsforhold hos kvinner som begynte med hormonbehandling innen 60 årsalderen. At alle analysene pga. manglende statistisk styrke ikke kom ut signifikant er jo et velkjent problem i kliniske studier, men kan ikke brukes til en total avvisning av data.

I siste del av artikkelen nevner Dahm resultatene fra 16 års oppfølging av kvinner på østrogen i den danske DOPS-studien (4). Her er det altså tale om dobbelt så lang oppfølgning som i WHI av litt over 1000 kvinner randomisert til enten oral 17β-østradiol/norethisterone acetat (17β-østradiol alene hvis hysterektomert) eller placebo. Studien viste at kvinner på østrogen hadde signifikant lavere risiko for kardiovaskulær sykdom (Hazard Ratio 0,48) uten ledsagende økt risiko for brystkreft eller slag. Denne studien er utført på en relevant aldersgruppe skandinaviske kvinner. Å nevne den i en bisetning er etter vårt syn en klar undervurdering av studiens kliniske betydning.

Det er også overraskende at Dahm som koagulasjonsekspert ikke nevner de store forskjellene som er vist mellom transdermal og oral administrasjon av østrogen hva angår første passasje-metabolisme i leveren. I motsetning til peroral hormonterapi ses ingen negative effekter på koagulasjonsfaktorer og proinflammatoriske cytokiner etter transdermal administrasjon, og det er ikke påvist økt risiko for dyp venetrombose (DVT) (5). Selv kvinner med tidligere DVT har ikke økt risiko for ny DVT med transdermal behandling (6). Dette er jo også en mulig forklaring på diskrepansen mellom in vitro- og in vivo-studier, som er nevnt i artikkelen.

Bildet vedrørende nytte-/kostnad forholdet blir ytterligere komplisert av motstridende data vedrørende østrogenbehandling av kvinner med brystkreft. Den svenske HABITS-studien fra 2004 (7) rapporterte etter 2,1 års oppfølgning at kvinner med brystkreft behandlet med HRT hadde flere residiv enn kvinner uten hormonbehandling. Imidlertid blir disse data motsagt av en nyere svensk studie (Stockholms studien) (8) med over 10 års observasjonsperiode, hvor man ikke kunne vise økt risiko for residiv hos kvinner under hormonbehandling. Siden indikasjonen for østrogen etter brystkreft ikke lar seg bevise entydig, er det imidlertid grunn til å være ydmyk. Det eneste sikre er at mange flere kvinner enn de som i dag blir behandlet kunne bli behandlet med god nytte.

I lys av nyere studier, inklusive senere publikasjoner fra WHI, bør synet på postmenopausal hormonbehandling endres igjen. Betydningen av alder ved start av hormonbehandling, forskjeller i østrogen-/gestagen preparatene som benyttes og administrasjonsmåten, er alle faktorer, som ikke ble tilstrekkelig belyst i den første WHI-publikasjonen, og som senere har vist seg å ha signifikant innvirkning på effektene av hormonbehandling. Forfatterne av WHI har jo også i senere publikasjoner moderert sine konklusjoner fra 2002. Vi mener at det kanskje er tid for et nytt paradigmeskift med henblikk på risiko- og nytteeffekten av denne omstridte behandlingen, hvilket også fremgår av nylig publiserte retningslinjer fra International Menopause Society og Endocrine Society (9, 10)

Vi mener også at vår oppfatning i denne replikk ikke er i strid med SLV's reviderte anbefalinger (som en av forfatterne til denne replikk OEI)) var med å skrive, men pendelen har svingt for langt motsatt vei, slik at mange kvinner ikke får adekvat behandling av sine plager

REFERANSER

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-33.

2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2004;291(14):1701-12.

3. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297(13):1465-77.

4. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

5. Mueck AO. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular disease: the value of transdermal estradiol and micronized progesterone. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2012;15 Suppl 1:11-7.

6. Olie V, Canonico M, Scarabin PY. Risk of venous thrombosis with oral versus transdermal estrogen therapy among postmenopausal women. Current opinion in hematology 2010;17(5):457-63.

7. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004 ;363(9407):453-5.

8. Fahlen M, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Rutqvist LE, Wilking N, et al. Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. European journal of cancer 2013;49(1):52-9.

9. de Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2013;16(3):316-37.

10. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2010 Jul;95(7 Suppl 1):s1-s66.

Lars Slørdal
Om forfatteren

Så vel kvantitative som kvalitative studier viser at interessekonflikter i form av økonomiske bånd til legemiddelprodusenter i stor grad påvirker hvordan produktene vurderes (1). I USA har man dokumentert utstrakt industrifinansiert og -kontrollert markedsføring av postmenopausal østrogenterapi i fagtidsskriftene (2), og en studie har vist hvordan interessekonflikter underrapporteres når dette spørsmålet diskuteres i tidsskriftenes spalter (3): Amerikanske forskere analyserte 114 artikler (58 ledere, 16 behandlingsveiledere (guidelines), 37 oversiktsartikler og 3 leserbrev) om postmenopausal østrogenterapi publisert i årene 2002-2008. Fem forfattere stod bak 110 av disse artiklene, som alle favoriserte østrogenterapi. I kun 6 av de 110 artiklene (5%) var det angitt at disse fem forfatterne hadde interessekonflikter i form av bindinger til østrogenprodusenter. Sistnevnte studie konkluderte med at «full disclosure of conflicts of interest is needed, especially for articles without primary data» (3).

I Tidsskriftets nr. 11 i år presenterte Anders Dahm tankevekkende refleksjoner rundt de endrede oppfatningene av postmenopausal østrogenterapi (4). Dahms kronikk ble kommentert i to leserbrev i et påfølgende nummer; «Østrogen - en hjertesak?» av Johan Halse (5) og «Østrogen og hjerte» av Erik Fink Eriksen, Ole Erik Ivesen og Unni Syversen (6). Begge innleggene synes å argumentere for terapiprinsippet, og for alle de fire forfatterne er «ingen oppgitte interessekonflikter» anført (5, 6).

Her om dagen kom vi tilfeldigvis over artikkelen «New developments in the treatment of osteoporosis», hvor to av brevskriverne er forfattere. Fra artikkelen fremgår det at Erik Fink Eriksen “is currently a member of Advisory Boards and receiving speaker fees from Eli Lilly, Novartis, Amgen and Novo Nordisk", mens Johan Halse “is currently a member of Advisory Boards and receiving speaker fees from Amgen, MSD, Eli Lilly, Novartis, Novo, Nycomed and Pfizer" (7). Flere av de nevnte firma produserer østrogenpreparater til bruk hos postmenopausale kvinner. Har det skjedd feil her, eller har vi fullstendig misforstått hvordan potensielle interessekonflikter skal håndteres?

Lars Slørdal og Olav Spigset

Litteratur
1. Slørdal L, Eggen AE, Rygnestad T. Interessekonflikter - en kunnskapsbasert tilnærming. Tidsskr Nor Legefor 2012; 132: 1358-60.
2. Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold «HRT». PLoS Medicine 2010; 7: e1000335.
3. Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: a study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Intern Med 2010; 25: 14-9.
4. Dahm AEA. Østrogentilskudd og forskningsparadigmer. Tidsskr Nor Legefor 2013; 133: 1210-2.
5. Halse J. Østrogen - en hjertesak? Tidsskr Nor Legefor 2013; 133: 1686.
6. Eriksen EF, Iversen OE, Syversen U. Østrogen og hjerte. Tidsskr Nor Legefor 2013; 133: 1686-7.
7. Eriksen EF, Halse J, Moen MH. New developments in the treatment of osteoporosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2013; 92: 620-36.

Johan Halse
Om forfatteren

Sørdal og Spigset antyder at jeg fornekter en habilitetskonflikt når jeg forfekter en mer liberal holdning til bruk av østrogen (HRT) hos yngre postmenopausale kvinner (1). Bakgrunnen er at de har funnet en erklæring fra meg som innebærer at jeg mottar (nåtid) honorarer eller tilskudd til deltakelse på kongresser fra produsenter av HRT/østrogen. Jeg takker for å ha blitt gjort oppmerksom på at "have received" i min habilitetserklæring til dette tidsskriftet sjablongmessig er blitt til "receiving" under trykkingen. Jeg har for øvrig kun vært medlem av "advisory board" for Amgen. Beklageligvis har jeg oversett disse vesentlige endringene som ikke skiller mellom tidligere og nåværende oppdrag. Det gleder meg naturligvis at mitt bidrag (som omhandlet kalsium og vitamin D ved osteoporose) til denne artikkelen er blitt studert og lest så nøye.
La meg utdype min bakgrunn for å angi "ingen interessekonflikt" i forbindelse med det aktuelle innlegget (1). Tre av de firmaene som står på min liste over tidligere oppdragsgivere produserer østrogenpreparater som benyttes av postmenopausale kvinner i Norge. Jeg har holdt honorerte foredrag om osteoporosepatofysiologi og beintetthetsmåling i 1999 i regi av Novo Nordisk, i 2001 i regi av Pfizer og har mottatt sponsing til kongressdeltakelse fra Novartis - sist i 2004. De sist 3 år har jeg kun hatt honorerte oppdrag fra Amgen (og deres samarbeidspartner om denosumab, GSK) som meg bekjent ikke har HRT på sin preparatliste. Mitt engasjement vedrørende østrogenbruk er angitt i mitt opprinnelige innlegg og har altså skiftet fra en negativ holdning i 2003-2006 til en mer liberal holdning til bruken hos yngre postmenopausale kvinner de senere år. Jeg har faktisk aldri holdt foredrag om østrogen/HRT unntatt i 1990 (SINTEF konferansen).
Ved siden av et antydet konspiratorisk element har imidlertid Sørdal og Spigsets innlegg også en prinsipiell side som de behendig unnlater å ta opp: når opphører en habilitetskonflikt? Er 9 år nok? Eller må det være 10 år? Er man inhabil når man tar stilling til ny kunnskap som går i favør av tidligere oppdragsgivere (og som man ikke lenger har oppdrag for)? Hvor perifert og lite må et oppdrag være for at man skal unngå senere å havne i en habilitetskonflikt om andre emner? Jeg har forståelse for at jurister har ulike oppfatninger og bruker lang tid på slike overveielser. Jeg regner naturligvis ikke med at Slørdal og Spigsets innlegg er et forsøk på å stoppe en ny østrogendebatt ved å desavuere noen debattanter.
For øvrig er jeg forbauset over at Slørdal og Spigset ikke kommenterer Dahms tilsvar til mitt innlegg (2) hvor han hevder at at Schierbeck et al ikke hadde kardiovaskulære hendelser som prespesifiserte endepunkt i sin studie. Schierbeck et al beskriver sine metoder grundig i artikkelen og utdyper sine argumenter i den påfølgende diskusjonen (3). Jeg har vanskeligheter med å tolke det som står der på samme måte som Dahm gjør. Dahm har imidlertid rett i at de nye data neppe gir grunnlag for "hjertesykdom-profylakse" med HRT. På den annen side gir de grunnlag for at vi kan kvitte oss med ubegrunnede negative holdninger til østrogen/HRT for kvinner i perioden etter menopause.

Litteratur:
1. Halse J. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:1686
2. Dahm A. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:1687
3. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012; 345: e6409. [PubMed] [CrossRef]

Erik Fink Eriksen
Om forfatteren

Sørdal og Spigset sår mistanke omkring mine motiver bak mitt medforfatterskap i responset til Dahms artikkel om østrogenbehandling i Tidsskriftet og antyder at jeg har skjult evt. interessekonflikter. De artikler som anføres med angivelse av mine interessekonflikter var oversikter som omfattet osteoporosebehandling bredt og ikke kun hormonbehandling. Derfor er de anførte interessekonflikter i relasjon til firmaer, som samlet er ansvarlig for fremstilling av samtlige osteoporosemidler på det norske marked. På tidspunktet for publikasjonen av vårt tilsvar til Dahms artikkel hadde advisory board for NOVO Nordisk I Norge vært oppløst I mer enn 2 år, og jeg hadde ikke vært involvert omkring hormonbehandling for noen av de andre firmaer (Novartis, Pfizer). Videre har jeg ikke holdt et foredrag om hormonbehandling på firma sponsrete møter de siste 12 år. Derfor anførte jeg “ingen interessekonflikter", da der ikke var noen firmatilknytning omkring hormonbehandling på det tidspunkt kommentaren ble skervet. Men det er jo tankevekkende hvor langt man skal gå tilbake i sine erklæringer for å unngå kommentarer som de fremført av Sørdal og Spigset, - man kan jo hurtig bli paralysert i sin argumentasjon. Kommentaren i Tidsskriftet forsøkte å belyse resultatene av WHI studien I lyset av senere sub-analyser og nyere data, som vi mente Dahm hadde oversett. Det må da være mulig å diskutere forskningsmetodologiske problemer ved WHI studien og nyere data i relasjon til disse, uten bli beskyldt for firma sponsret promovering av hormonbehandling.

Lars Slørdal
Om forfatteren

Det vises til vår forrige kommentar til denne artikkelen (1) og tilsvarene fra Johan Halse (2) og Erik Fink Eriksen (3). Vi spurte - på bakgrunn av den reitererte egenerklæringen om «ingen oppgitte interessekonflikter» og svært avvikende opplysninger i et engelskspråklig gynekologitidsskrift - om det hadde skjedd feil i Halses og Fink Eriksens innrapportering av interessekonflikter, eller om vi hadde misforstått regelverket. Svarene er tankevekkende: Halse tar opp spørsmålet om når en interessekonflikt foreldes, og Fink Eriksen skriver at «På tidspunktet for publiseringen av vårt tilsvar (…) hadde «advisory board» for Novo Nordisk vært oppløst i mer enn to år».

Tidsskriftets skjema for deklarering av interessekonflikter angir at interessekonflikter som går inntil 36 måneder tilbake i tid skal innrapporteres. Samtidig kan man også diskutere om treårsgrensen er tilstrekkelig: I andre sammenhenger, for eksempel når det gjelder oppdrag for den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA), er tidsvinduet fem år (4). Her bes man i tillegg om å angi industrirelasjoner som er eldre enn fem år «in the context of increased transparency».

Det bør også ses nærmere på begrepet «relevant financial activites outside the submitted work» i Tidsskriftets interessekonfliktskjema. Halse skriver at han ikke deklarerte interessekonflikter fordi han de siste tre årene kun hadde hatt oppdrag for produsenten av osteoporosemidlet denosumab. Fink Eriksen anfører at interessekonfliktene i gynekologitidsskriftet ble angitt fordi artikkelen dreide seg om osteoporosebehandling generelt, slik at disse interessekonfliktene ikke var relevante for leserinnlegget om østrogenterapi i Tidsskriftet. Imidlertid dreier alt dette seg om behandling eller forebygging av postmenopausale plager/sykdommer.

Regelverket eksemplifiseres på følgende måte i Tidsskriftets skjema: Hvis man skriver om behandling med et legemiddel som blokkerer epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) ved lungekreft, skal all aktivitet på hele kreftområdet deklareres, ikke bare det som er relatert til EGFR-blokkere eller til lungekreft (4). En tidligere operativ versjon av interessekonfliktskjemaet inneholdt i tillegg en nyttig oppfordring om å «err on the side of full disclosure».

Tidsskriftet er tilsluttet «International Committee of Medical Journal Editors», som i sitt regelverk blant annet presiserer at «When authors submit a manuscript, whether an article or a letter, they are responsible for disclosing all financial and personal relationships that might bias their work. To prevent ambiguity, authors must state explicitly whether potential conflicts do or do not exist» (5). Opplysningsplikten er altså ikke valgfri, går minimum tre år tilbake i tid og gjelder alle - i vid forstand - relasjoner innenfor et terapiområde. Tidsskriftets redaktør har tidligere kommentert mangelen på transparens når det gjelder interessekonflikter i biomedisinske tidsskrifter, og har oppfordret sine lesere til å la «absolutt alt komme frem i lyset» (6).

Vi finner det betimelig å stille to spørsmål: Bør Tidsskriftets redaktør nå komme på banen og presisere hvordan regelverket skal praktiseres, og bør eventuell manglende etterlevelse føre til sanksjoner?

Litteratur

1. Slørdal L, Spigset O. Interessekonflikter og forskningsparadigmer. Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 14.

2. Halse J. Interessekonflikter og forskningsparadigmer. Johan Halse svarer. Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 14-15.

3. Fink Eriksen E. Interessekonflikter og forskningsparadigmer. E. Fink Eriksen svarer. Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 15.

4. European Medicines Agency. Public declaration of interest and confidentiality undertaking of European Medicines Agency (EMA) scientific committee members and experts. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2011/07/WC500109480.pdf (4.4.2014).

5. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Ethical Considerations in the Conduct and Reporting of Research: Conflicts of Interest. http://icmje.org/about-icmje/faqs/icmje-recommendations (4.4.2014).

6. Haug C. En solskinnshistorie. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130: 919.

Charlotte Haug
Om forfatteren

Lars Slørdal og Olav Spigset stiller meg to spørsmål om interessekonflikter som jeg gjerne vil svare på. På et overordnet plan følger Tidsskriftet anbefalingene fra the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) (1). Tidsskriftet er ikke bare tilsluttet denne organisasjonen, men har vært med på å utvikle ICMJEs retningslinjer i snart 30 år. Da er det en selvfølge at vi selv følger anbefalingene.

Når det gjelder hvordan regelverket skal praktiseres, har Slørdal og Spigset i all hovedsak redegjort godt for dette. Noen få presiseringer: ICMJEs retningslinjer gjennomgikk en omfattende revisjon i 2012-2013 (1, 2). Ordlyden i de gjeldende retningslinjene er derfor litt annerledes enn den som refereres av Slørdal og Spigset. Den er nå slik: «When authors submit a manuscript of any type or format they are responsible for disclosing all financial and personal relationships that might bias or be seen to bias their work.» Intensjonen er den samme som tidligere, men ansvaret er lagt enda tydeligere på forfatterne. De er ansvarlige for å redegjøre ikke bare for hva de selv mener kan være en interessekonflikt, men også for hva andre kan oppfatte som en interessekonflikt.

ICMJEs felles interessekonfliktskjema er omarbeidet for å fange opp dette. Forfattere blir bedt om å svare på tre spørsmål. For det første om de på noe tidspunkt har hatt noen interessekonflikter direkte knyttet til det artikkelen omhandler. «På noe tidspunkt» betyr at forfatterne ikke kan påberope seg at de mener at noe er «foreldet» når det gjelder interessekonflikter knyttet til den aktuelle artikkelen. For det andre må forfattere svare på om de har eller har hatt relevante finansielle interessekonflikter som ikke har direkte tilknytning til den aktuelle artikkelen. Absolutt alle slike som forfatterne har hatt de siste tre år, må rapporteres. For det tredje må forfatterne eksplisitt ta stilling til om det er noe mer leserne burde få vite: «Are there other relationships or activities that readers could perceive to have influenced, or that give the appearance of potentially influencing, what you wrote in the submitted work?»

Jeg er derfor enig med Slørdal og Spigset i at de mulige interessekonflikter som har kommet frem etter at denne artikkelen ble publisert, burde ha vært oppgitt fra starten av.

Så hvordan kan Tidsskriftet sanksjonere hvis forfattere ikke oppgir sine mulige interessekonflikter? Først og fremst ved å sørge for at det hele tiden er mulig å føre debatter som denne i etterkant av at en artikkel er publisert. Og ved å sørge for at denne debatten er direkte koblet til artikkelen, slik at leserne er klar over at det er stilt spørsmål ved om forfatterne har vært tilstrekkelig objektive. Hvis det skulle vise seg at det tilkommer nye opplysninger som tilsier at artikkelen må rettes opp eller trekkes tilbake, vil dette naturligvis bli gjort.

Litteratur

1. Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly work in Medical Journals. http://icmje.org/recommendations/ (1.06.2014)

2. Haug C. Krav til forfattere. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:1545.