Uforsvarlige retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus

Ingvild Nordøy, Jon Henrik Laake Om forfatterne

Kommentarer

(2)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Jon Birger Haug
Om forfatteren

Det er sjelden at en hel nasjonal retningslinje blir diskreditert før den er publisert, basert på en uenighet om enkeltanbefalinger for sepsisbehandling og med påstand i ingress om at høringsuttalelser ikke er tatt hensyn til (1).

Samme kommentarartikkel ledsages til alt overmål av en lederartikkel (2) hvor retningslinjers natur problematiseres, riktignok på innsiktsfull måte, men også her med våre antibiotikaretningslinjer som et relativt negativt eksempel. Løsrevne sitater fra implementeringskapitlet, hvor det refererers til en Nasjonal strategisk plan mot antibiotikaresistens (3), tas til inntekt for «fundamentalistiske» holdninger. Den arbeidsformen som redaksjonen har lagt opp til nevnes derimot ikke: flere enn 80 infeksjonsmedisinere, mikrobiologer og representanter fra alle somatiske spesialiteter - inklusive fra intensivmedisinsk fagmiljø - har arbeidet tverrfaglig, på tvers av helseforetak og med et krav om kunnskapsbaserte endelige anbefalinger.

Formålet med et så bredt panel har vært å gi rom for diskusjon av ulike oppfatninger og tradisjoner og å sikre bred forankring og legitimitet i fagmiljøene. Dersom tilstrekkelige ressurser var avsatt, hadde vi dessuten i større omfang kunnet utført GRADE-vurderinger for anbefalingene (4). GRADE-metoden er utviklet med formål å bistå leger med individuelle vurderinger ved de (mange) problemstillinger hvor randomiserte, kontrollerte studier ikke finnes. Retningslinjer er på en generell basis ment for å hjelpe leger foreta riktige valg i møtet med enkeltpasienter, i dette tilfellet for å bidra til en rasjonell bruk av antibiotika. Dette gjøres gjennom opplysningsarbeid og ikke i form av pålegg.

Tidsskriftets redaksjon har vel sovet i timen når en tilsynelatende «pro-artikkel» (jamfør presentasjoner som to kontrære «podcasts») på utmerket måte redegjør for aminoglykosiders økologiske fortrinn og gode effekt gitt dagens norske resistensforhold (5), men overhodet ikke omtaler nyretoksisitet som er bakgrunnen for Nordøy og Laakes kritiske kommentarer. Det hadde vært naturlig at Tidsskriftet hadde gitt redaksjonen for retningslinjene var gitt anledning til å komme med et samtidig tilsvar, i stedet for å måtte respondere i Dagsrevyen. En kunnskapsbasert oversiktartikkel om nefrotoksisitet ved bruk av aminoglykosider må i stedet vente til et høstlig nummer av Tidsskriftet, om den aksepteres for publisering.

I mellomtiden føler vi behov for å bidra til «debatten som raser i fagmiljøet» (ref. Dagsrevyen 3. juni) med noen foreløpige kommentarer.

Akuttklinikken, Rikshospitalet, har kommet med flere verdifulle høringsinnspill til retningslinjene. Mange av disse tatt til følge, blant annet når det gjelder å omtale viktig organstøttende behandling som opprinnelig var nedtonet ut fra at dette er en retningslinje for antibiotikabruk. Hva vi derimot ikke etterkommer, er en total avvikling av det såkalte «norske» sepsisregime for pasienter i intensivavdelinger, slik Nordøy og Laake tar til orde for med udokumenterte påstander om et stort antall nyreskader som følge av behandling med aminoglykosider.

En autorativ lærebok i infeksjonsmedisin (6) uttrykker godt hva slike påstander er verdt; sitat: “Hypotensive patients, especially those with septic shock or sepsis syndrome, have an increased incidence of renal insufficiency. The role of aminoglycosides is unclear in that infection-induced low perfusion pressures, consumptive coagulopathy, cytokine-mediated endothelial damage, and other factors may be etiologic in the fall in the GFR." I observasjonelle studier av akutt nyresvikt oppstått i sykehus er andelen som antas å skyldes AG helt neglisjerbar (7, 8). Rikshospitalets «mange pasienter med ødelagte nyrer» som følge av AG (1) bør utløse en forpliktelse til å publisere dette materialet, og samtidig tallfeste hvor mange nyreskader som er oppstått etter en adekvat gjennomført behandlingskontroll.

Cochrane-analysen av Paul et al fra 2006 (9) som siteres av Laake og Nordøy er utførlig drøftet i de nasjonale retningslinjene. Hovedinnvendingen er at kun bredspektrede betalaktam-antibiotika vurderes, altså ikke det smalspektrede bensylpenicillinet som inngår i et «norsk» sepsisregime. Analysen består dessuten av eldre studier hvor AG hovedsakelig ble gitt som flerdose-regimer over lang tid, og uten opplysninger om prosedyrer for serum konsentrasjonsbestemmelser eller resultater av slike. Totalmaterialet omfattet også svært få pasienter med septisk sjokk. Debatten har tidligere vært ført i Tidsskriftets spalter etter at forløperen til Cochrane -rapporten ble publisert i British Medical Journal; interesserte lesere kan gå tilbake til 2004-årgangen.

Vi ønsker ikke reprise på en ti år gammel debatt med Rikshospitalet. I stedet vil vi peke på at en nyere metaanalyse er publisert (som man ikke bør unnlate å vise til i studentopplæringen) hvor det demonstreres økt overlevelse ved bruk av kombinasjonsbehandling ved septisk sjokk, og hvor AG inngår i et stort antall studier (10). Analysen er bakgrunn for anbefalinger for bruk av aminoglykosider som støtter våre, bl.a. i 2012-revisjonen av de internasjonale retningslinjene for alvorlig sepsis og septisk sjokk («Surviving Sepsis Campaign») (11) - riktignok anbefales der samtidig en kombinasjon med bredspektrede betalaktamantibiotika i et omfang som det heldigvis ikke er grunnlag for i Norge, gitt våre gunstige resistensforhold (12).

Kett et al. (13) som er den andre av tre referanser Nordøy og Laake oppgir, er blitt kritisert for å være en ukontrollert observasjonsstudie hvor de pasientene som fikk aminoglykosider hadde alvorligere sykdom - noe som i seg selv kan være forklaringen på reduksjon i nyrefunksjonen (14).

Ved alvorlig pneumoni angis AG i retningslinjene som et mulig tillegg ved mistanke om gramnegativ etiologi, og for sykehusoppstått pneumoni som del av ett av flere alternative regimer - men ikke som et førstevalg ved en samtidig etablert multiorgansvikt. Når AG gis som èn daglig dose oppnår man en mye høyere konsentrasjon i lungene enn ved dosering tre ganger daglig (15) men behandlingen gis også for å «sterilisere blodet» dersom pasienten har en samtidig bakteriemi.

Hva er et kort resyme av retningslinjenes anbefalinger? Vi har kun satt kronisk nyresvikt eller fulminant fler-organsvikt som absolutte kontraindikasjoner for bruk av AG, men angir en rekke tilstander hvor forsiktighet skal ivaretas. Det er holdepunkter for at moderne én-dosebehandling gir mindre nefrotoksisitet enn flerdoseregimer, og vi anbefaler AG gitt kanskje kun i én stor initialdose for hurtig baktericidi. Ved sepsis angir vi at man sjelden bør forskrive ut over 48-72 timer. En absolutt forutsetning for bruk av AG hos de alvorligst syke, er hyppig måling og korrekt vurdering av serumkonsentrasjon: retningslinjene beskriver rutiner for dette inngående og i flere sammenhenger. Effekten av kombinasjonsbehandling med AG på overlevelse er dokumentert størst hos pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk. Risikoen for underdosering av et aminoglykosid i initialfasen av disse alvorlige tilstandene er trolig større enn faren for akkumulasjon og nyreaffeksjon på grunn av et økt distribusjonsvolum ved sepsis. For å kunnskapsunderbygge dette resymerende avsnittet velger vi her bare å vise til en helt nylig publisert, grundig svensk oppsummering av rasjonell bruk av aminoglykosider (16) med samme konklusjoner som våre, og i tillegg et omfattende svensk Vårdprogram i siste versjon (17). Innvendingene fra Rikshospitalet sporet oss til en ny gjennomgang av litteraturen som bare har styrket vår forvissning om at anbefalingene representerer en trygg og effektiv behandling av sepsis.

Den forsvinnende lille andel sepsispasienter som rutinemessig behandles med store doser bredspektrede antibiotika ved Rikshospitalets intensivavdeling gir neppe særlige økologiske utslag. Enhver sykehuslege eller -avdeling står dessuten fritt å fravike anbefalinger i retningslinjer under henvisning til at de behandler helt spesielle pasientgrupper. Alvorlig er derimot de signaler som kommentarartikkelen og medfølgende medieoppslag gir til allmennheten, om at våre retningslinjer påfører dem lidelser og død. Vi er i mindre grad bekymret for en negativ innflytelse på valg av antibiotika som forskrives ved sepsis av landets mange sykehusleger; disse er mottakelige for en saklig argumentasjon på vitenskapelig grunnlag. Og for dagens medisinstudenter og yngre leger handler det, i tillegg, om dystre utsikter for en nær «pre-antibiotisk» medisinsk hverdag.

Referanser

1. Laake JH, Nordøy I. Uforsvarlige retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus. Tidsskr Nor Legeforen. 2013;133(10).

2. Wüller VB. Retningslinjefundamentalisme (leder). Tidsskr Nor Legeforen. 2013;133(10):1.
3. Nasjonal strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens (2008-2012). http://www.regjeringen.no/nb/dep/hod/tema/folkehelse/nasjonal-strategi-for-forebygging-av-inf.html?id=518972 (31.05.2013).

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336(7650):924-6.

5. Lindemann PC, Haldorsen BC, Smith I, Sjursen H, Mylvaganam H. Aminoglykosider bør fortsatt brukes i empirisk sepsisbehandling. Tidsskr Nor Legeforen. 2013;113(10).

6. Gilbert DN, Legget JE. Chapter 26: Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practices of Infectious Diseases. Vol. 1. 7th Edition ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2010.

7. Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, Cohen JJ, Harrington JT. Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study. The American journal of medicine. 1983 Feb;74(2):243-8.

8. Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2002;39(5):930-6.

9. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;Issue 1(1):Art. No: CD003344.

10. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, Chateau D. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study. Crit Care Med. 2010;38(8):1651-64.

11. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.

12. NORM/NORM-VET 2011. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial resistance in Norway. NORM/NORM-VET. 2012;Tromsø / Oslo 2012.

13. Kett DH, Cano E, Quartin AA, Mangino JE, Zervos MJ, Peyrani P, et al. Implementation of guidelines for management of possible multidrug-resistant pneumonia in intensive care: an observational, multicentre cohort study. Lancet Infect Dis. 2011 Mar;11(3):181-9.

14. Niederman MS, Craven DE, Chastre J, Kollef MH, Luna CM, Torres A, et al. Treatment of hospital-acquired pneumonia. Lancet Infect Dis 2011 Oct;11(10):728; author reply 31-2.

15. Valcke YJ, Vogelaers DP, Colardyn FA, Pauwels RA. Penetration of netilmicin in the lower respiratory tract after once-daily dosing. Chest. 1992 Apr;101(4):1028-32.

16. Hanberger H, Edlund C, Furebring M, C GG, Melhus A, Nilsson LE, et al. Rational use of aminoglycosides--review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Scand J Infect Dis. 2013 Mar;45(3):161-75.

17. Brink M, Cronqvist J, Furebring M, Gille-Johnson P, Gårdlund B, Lanbeck P, et al. Vårdprogram. Svår sepsis och septisk chock - tidlig identifiering och initial handlägging 2012. http://www.infektion.net/kunder/infektion/kunder/infektion/sites/default/files/6/Vardprogram_svarsepsis__2012.pdf. (31.05.2013).

Steinar Skrede
Om forfatteren

Steinar Skrede1,2,§, Siri Tandberg Nygård3, Nina Langeland1,2, Hans K. Flaatten4,5,

1Infeksjonsmedisinsk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

2Klinisk institutt 2, Det-medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen, 5020 Bergen

3Kirurgisk klinikk, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

4Klinisk institutt 1, Det-medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen, 5020 Bergen

5Intensivavdelingen, Kirurgisk serviceklinikk, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

I ett innlegg i Tidsskriftet rettes kritikk mot at de nye nasjonale retningslinjer for bruk av antibiotika i spesialisthelsetjenesten anbefaler at aminoglykosider har sin plass i behandlingen av sepsis (1). Vi har gjennomført en studie av pasienter med samfunnservervet alvorlig sepsis innlagt på Haukeland universitetssjukehus og finner lavere dødelighet og redusert forekomst av nyresvikt for pasienter som mottar tidlig behandling med aminoglykosider sammenlignet med dem som ikke gjør det. Vi støtter de nye retningslinjene også ut fra vår erfaring.

Frontalangrep mot kommende retningslinjer

I en kommentarartikkel beskrives en nær sammenheng mellom sepsis og organsvikter inkludert nyresvikt og dødelighet (1). Aminoglykosider er nefrotoksiske. Av den grunn hevdes det at det er viktig å unngå bruk av våre mest potente, bakteriside midler ved alvorlig infeksjon, for å unngå at pasientene påføres nyresvikt. Forfatterne karakteriserer bruk av aminoglykosider til pasienter med etablerte organdysfunksjoner (definisjonsmessig synonymt med alvorlig sepsis) som «direkte uansvarlig». Videre hevdes det at de ikke kan basere sin virksomhet på Helsedirektoratets kommende retningslinjer, blant annet med referanse til de mange pasientene som behandles ved Rikshospitalet med akutt nyresvikt som følge av behandling med aminoglykosider de har mottatt på andre sykehus, slik vi forstår innlegget deres. De som velger å følge de kommende anbefalingene er forledet, skrives det.

Sepsis gir nyresvikt

Sepsis med organsvikt er hyppig forekommende i sykehus (2). Hos en av tre utløser alvorlig infeksjon forbigående eller permanent organsvikt: disse pasientene har definisjonsmessig alvorlig sepsis (3,4). Hyppigste organsvikter ved alvorlig sepsis er sirkulasjonssvikt, fulgt av respirasjonssvikt og dernest nyresvikt. Dødeligheten i sykehus ved alvorlig sepsis og septisk sjokk er høy (20 - 50 %).

Behov for data om forekomst av akutt nyresvikt forårsaket av behandling med aminoglykosider ved alvorlig sepsis

Vi har i 2008 gjennomført en prospektiv kohortstudie av kasus-definerte pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk innlagt i Haukeland universitetssjukehus. Hovedfunnene i studien er sendt internasjonalt tidsskrift for vurdering, og har vært presentert bl.a. på European Society of Intensive Care Medicine sin kongress i 2011 (5). Vi inkluderte 220 voksne pasienter med klinisk infeksjon, sepsis og organdysfunksjon i henhold til konsensuskriteriene (3) og organsviktdefinisjonene i revidert sepsisdefinisjon (4). I studien ble nyresvikt påvist hos 2/3 av pasientene og var den tredje hyppigste organsvikten. På bakgrunn av Rikshospitalets innspill har vi analysert våre data med tanke på en sammenheng mellom bruk av aminoglykosider og uønsket utfall for pasientene våre og finner redusert forekomst av akutt nyresvikt blant dem som mottok initial behandling med minst en dose aminoglykosid. Funnet er statistisk signifikant i univariat analyse og også i multivariat analyse, med korreksjon for alder, laveste blodtrykk, laveste surstofftensjon i arterielt blod, blod-laktat og væskebehandlingsvolum. Gruppen som ikke mottok aminoglykosider var i gjennomsnitt 10 år eldre enn dem som mottok medikamentet (71 vs. 61 år). Dette må tillegges vekt, men overraskende finner vi i multivariat analyse at initial bruk av aminoglykosider gir redusert sykehusmortalitet uavhengig av alder blant våre pasienter. Publiseringshensyn og tiden har ikke tillatt at vi har kunnet presentere flere resultater her og det er behov for mer inngående studier av dataene våre.

Forsinket infeksjonskontroll gir dårlig utfall ved alvorlig sepsis

Det er gjennomført en rekke store studier av behandlingstiltak ved alvorlig sepsis de siste årene. Etter mange år med entusiasme for enkelttiltak som steroider, aktivert protein C eller stram blodsukkerkontroll, er det gjennomført kontrollstudier med negative resultat. Eksempler på dette er godt sammenfattet nylig (6). Et tiltak som går igjen som ytterst virksomt for å bedre overlevelse ved alvorlig sepsis er rask infeksjonskontroll. Forsinkes behandlingen med virksomme midler øker dødeligheten i denne pasientgruppen (7,8,9).

Vi er klar over at våre funn en foreløpige. Imidlertid kan vi tenke oss en forklaring som følger; Aminoglykosider reduserer raskt bakteriell byrde hos pasienten. Når den bakterielle «motoren» i sepsisutviklingen dermed svekkes, eller skrus av, bremses de patofysiologiske prosesser ved sepsis som fører til organsvikt. Dette kan videre forklare økt overlevelse og redusert forekomst av nyresvikt blant våre pasienter.

Det er gjensidig forståelse av at aminoglykosider er nefrotoksiske og derfor skal pasienter med særlig høy risiko for irreversibel nyresvikt ikke motta denne behandlingen. Helsedirektoratets forslag til Retningslinje inneholder en rekke viktige forbehold vedrørende aminoglykosidbehandling, fordi midlene, hvis feilaktig brukt, er potensielt skadelige. At pasientene i vår studie som ikke mottok aminoglykosider er eldre enn gruppen som fikk det, viser at de vurderes individuelt for behandlingen, slik de skal.

Hvilket kildemateriale har Rikshospitalet?

Når intensivmiljøet og infeksjonsmiljøet ved Rikshospitalet retter sterk kritikk av denne anbefalingen, ber vi om at opplysningen om at de har behandlet mange pasienter med aminoglykosidutløst nyresvikt belegges med data. Siden RELIS startet datainnsamling for 42 år siden er 38 tilfeller av nyreskade som kan ha sammenheng med behandling av pasienter med aminoglykosider meldt av norske sykehus, av disse 9 tilfeller de siste 10 årene (Jenny Bergman, RELIS Vest, personlig opplysning).

Haukeland universitetssjukehus har bidratt i utviklingen av Helsedirektoratets kommende retningslinjer. I denne prosessen har sykehuset hatt bred involvering. Infeksjonsmiljøet og intensivmiljøet står samlet bak forslaget til anbefaling om valg av antibiotika ved alvorlig sepsis med tro på at behandling også med aminoglykosider bedrer utfallet for pasientene. Våre data kan tyde på at tidlig behandling med aminoglykosider kan ha en slik effekt.

Referanser

1. Nordøy I, Laake JH. Uforsvarlige retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133(10): 1056.

2. Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004; 8: R180-4.

3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55.

4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003; 31: 1250-6.

5. Nygård ST, Flaatten H, Langeland N, et al. One year prospective study of severe sepsis at admission in a Norwegian university hospital. Intensive Care Med 2011; 37: (Supplement 1) S147.

6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2013; 39:165-228.

7. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96.

8. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38: 1045-53

9. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003;31:2742-51.