Antidepressive legemidler – klinisk praksis må endres

Arne E. Vaaler, Ole Bernt Fasmer Om forfatterne

Kommentarer

(6)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
J. Solem
Om forfatteren

Som daglig bruker av benzodiazepiner over 13 år etter flere skulderoperasjoner, har jeg dannet meg et bilde av disse medikamentene og behandlingen som ikke finnes. Dette er medikamenter som gis ved alle landets legekontorer hver dag, og abstinensene ved nedtrapping etter langvarig bruk er ofte en så stor belastning for psyke og spesielt for fysisk tilstand at man heller fortsetter enn å slutte.

Man visste mye om benzodiazepiner og avhengighet allerede for 30 år siden. Hvorfor denne kunnskapen har ført til en økning i bruken i stede for en reduksjon i bruken er en gåte, og faktum er at det ikke finnes hjelp å få, bortsett fra institusjoner som samler alle brukere av alle forskjellige preparater, både lovlige og ulovlige, og behandler disse menneskene, altså oss, som om vi har samme personlighet og som om vi har samme tilstand. Jeg, som hverken drikker alkohol eller røyker, men kun er svært nedstemt og svært avhengig av benzoer holder ikke ut på et avrusnings-sted hvor alkoholikere med tynne ben og fettlever utenpå kroppen, og narkomane med den typiske heroindialekten, hvor strupen presses sammen når man snakker, skal samles sammen på "stua" for felles tv-titting til fastlagte tv-tider mellom møtene og terapien. Jeg blir med på møtene og terapien, men ikke det rigide systemet hvor man også skal samles sammen foran tv på kveldstid. Da går jeg heller i hundene.

DPS har heller ikke noe hjelp enn polikliniske timeavtaler én gang i uka. Hva er det for slags hjelp? Hjelp er, i perioder hvor man trenger det, å få trøst, å gråte litt, få mat, snakke med en psykolog uten å ta t-bane, trikk, og sitte på et venterom kl.1245 hver mandag. Dette er ingen walk-in-the-park, dette. Det bør tas alvorlig. Det er dødelig og det er forkastelig at leger gir benzodiazepiner i høyere frekvens enn de gir papirlommetørkle.

Stig Eilert Paulsen
Om forfatteren

Overlege Arne E. Vaaler og ole Bernt Fasmer ved UiB mm ved St. Olavs Hospital reiser tvil i en kronikk i Tidsskriftet, samt i kommentar til Adresseavisen, om verdien av moderne antidepressiva. En fornuftig skepsis er enhver leges fulle rett, men noen av påstandene til Vaaler er så feilaktige at de ikke kan få stå uimotsagt.

Vi i legemiddelselskapet Lundbeck, forsker og utvikler legemidler for behandling av ulike sykdommer i sentralnervesystemet. Vi har derfor solid kompetanse og lang erfaring også på å utvikle behandlingsalternativer innenfor psykiatri, som i dette tilfellet depresjoner. Moderne antidepressiva er et medisinsk gjennombrudd som er viktig for svært mange pasienter, og som i dag brukes av 150.000-200.000 mennesker i Norge.

Vaaler mener både i Tidsskriftet for Norsk Legeforening og i Adresseavisen at legemiddelindustrien skjuler bivirkninger av antidepressiva. Det er en alvorlig anklage som ikke er sann. Vaaler burde vite at alle studier, positive som negative, blir sendt til Statens legemiddelverk når de skal vurdere godkjenning av et legemiddel. Det kan være korrekt at store tidsskrift oftere kun velger å publisere studier med positive konklusjoner, men det er en helt annen sak enn at «legemiddelindustrien har fått styre informasjonen» slik Vaaler hevder.

Videre hevder Vaaler at det i dag er et overforbruk av antidepressiva, og at en viktig grunn til dette er «en til dels ukritisk markedsføring fra legemiddelindustrien». De siste 5-7 årene har de store produktene gått av patent, og legemiddelindustrien har dermed avsluttet markedsføringsaktivitetene for lenge siden. Samtidig har antallet mennesker som bruker antidepressiva fortsatt økt moderat. Dette er et viktig signal om at økende bruk ikke kan skyldes markedsføring, men mest sannsynlig at behandlere og pasienter ser verdien i en relevant medisinsk behandling mot en alvorlig sykdom - basert på erfaring. Se kommentar fra allmennlege Bernt Østensen i Trondheim
http://www.adressa.no/nyheter/innenriks/article7138311.ece

Det finnes helt sikkert eksempler på pasienter som ikke burde få behandling med antidepressiva. Samtidig finnes det mange pasienter som ikke får relevant behandling mot depresjon, og som kunne fått god hjelp av legemidler eller andre gode behandlingstilbud i helsevesenet. Der Vaaler ser symptomer på overbehandling er det like lett å argumentere for at underbehandling av depresjon er et minst like alvorlig problem.

Det mest alvorlige punktet i Vaalers kritikk handler om antidepressiva og selvmordsforsøk. Det finnes studier som melder om økt selvmordsrisiko, og det finnes studier som demonstrerer det motsatte - at god medisinsk behandling av depresjon reduserer selvmordsfare. Det er viktig og prisverdig at leger som Vaaler er bekymret og våken for dette da depresjon er en sykdom med selvmordsrisiko og vi understreker behovet for å følge opp pasienten også etter at legemiddel er gitt . I denne situasjonen har både leger og vi i legemiddelindustrien en felles interesse i å jobbe for enda bedre kunnskap og sørge for ekstra god oppfølging av pasienter med økt selvmordsrisiko.

En annen påstand fra Vaaler er; "Noen vil bli sykere enn vi liker å tro - noen vil bli litt bedre…litt bedre"
Dette stemmer ikke i følge våre erfaringer, studier og en helt ny lærebok i psykiatri : “Det er overbevisende vitenskapelige evidens for at SSRI er effektive ved behandling av depresjoner, generalisert angstlidelse (GAD), panikklidelse, sosial angst, posttraumatisk stresslidelse (PTSD), tvangslidelse (OCD) og spiseforstyrrelser." (Malt et al, Lærebok i psykiatri, 2012)

Til slutt vil jeg anbefale overlege Vaaler om å lese ovennevnte “Lærebok i psykiatri" 3. utgave (Malt, Andreassen, Melle, Årsland) 3. utgave utgitt juni 2012. Jeg vil tro forfatterne er sterkt uenig med overlege Vaaler

Joar Øveraas Halvorsen
Om forfatteren

Slik jeg leser Vaaler og Fasmer sin kronikk, hvis kritikk er både betimelig og berettiget, mener de at forskrivningspraksis av antidepressiva bør informeres, styres, og eventuelt endres, basert på kunnskap om effekt og potensielle bivirkninger. De har flere gode poenger, blant annet at vi trenger mer forskningsbasert kunnskap om moderatorer for behandlingseffekt og mer metodisk stringent og rigorøs uavhengig effektforskning med lengre oppfølgingstid enn det som er normen i dag.

Samtidig unnlater Vaaler og Fasmer å presentere og referere til kritikk rettet mot flere av studiene de inkluderer i sin kronikk, samt nyere forskning som nyanserer bildet de ønsker å tegne.

Meta-analysen til Kirsch og kollegaer (1) har vært gjenstand for betydelig kritikk, både statistisk og metodisk (2, 3) samt når det gjelder fortolkningen av resultatene (4). Kirsch og kollegaer (1) fant en statistisk signifikant forskjell mellom antidepressiva og placebo (d = 0.32), men tolket denne forskjellen til å ikke være klinisk signifikant basert på en vilkårlig satt grenseverdi for klinisk signifikans (d = 0.50).

Meta-analysen til Turner og kollegaer (5), som Vaaler og Fasmer også refererer til, fant en effektstørrelse mellom medikament og placebo (g = 0.31) nesten identisk til funnene til Kirsch et al. (1), men har en helt annen tolkning av disse funnene i relasjon til den klinisk signifikante effekten av medikamentell behandling av depresjon (4). Flere re-analyser (2, 3) av dataene til Kirsch et al. (1) har heller ikke kunnet replikere resultatene.

I kronikken refereres det også til Fournier et al. (6) sin meta-analyse på effekten av antidepressiva på pasientnivå. Denne meta-analysen har imidlertid bare inkludert 6 studier med totalt 718 pasienter, hvorav tre studier er på imipramine og tre studier på paroxitene. Imipramine er en tricyclisk antidepressiva, og ikke SSRI eller SNRI hvis Vaaler og Fasmers kronikk handler om, som ikke lenger regnes som standard- eller førstelinjebehandling for depresjon. Det kan virke som Vaaler og Fasmer har gjort et selektivt valg i forhold til hvilke studier de referer til i sin kronikk, da de blant annet ser bort fra en nylig publisert meta-analyse av effekten av antidepressiva på individnivå som er både betydelig større og metodisk bedre (7) enn meta-analysen til Fournier et al. (6). Gibbons et al. (7) inkluderte 41 studier gjort på fluoxetine (SSRI) og venlafaxine (SNRI) med totalt 9185 pasienter. I kontrast til Fournier el al. (6) finner ikke Gibbons et al. (7) at alvorlighetsgraden av depresjon modererer behandlingseffekten av antidepressiva, slik at pasienter med mild til moderat depresjon har like godt utbytte av medikamentell behandling som pasienter med alvorligere symptomer.

Effekten av antidepressiva kan altså se ut til å være dårligere enn tidligere antatt, blant annet grunnet publikasjonsbias, men det er ikke nødvendigvis gitt at antidepressiva ikke har bedre effekt enn placebo for milde til moderate depressive symptomer. Vaaler og Fasmer sin presentasjon av effekten av antidepressiva fremstår som ensidig og lite nyansert.

Dessuten, Vaaler og Fasmer skriver ingenting om hvilke behandlingsalternativ de mener er å foretrekke. Men i intervju med både NTB og Adressa fremhever Vaaler blant annet psykologisk behandling som et alternativ. Hvis vi skal tilstrebe kunnskapsbasert praksis bør vi imidlertid stille samme krav til psykologisk behandlingsforskning som til medikamentell behandlingsforskning.

For det første er effekten av psykologisk og medikamentell behandling av depresjon tilnærmet identisk, og kombinasjonsbehandling har bedre effekt enn monoterapi (8). Videre, på samme måte som noen studier indikerer at medikamentell behandling har bedre effekt ved alvorlig depresjon sammenlignet med mild til moderat depresjon, tyder foreløpig forskning på at også psykologisk behandling har bedre effekt ved alvorlig depresjon sammenlignet med mild til moderat depresjon (8). Det er for øvrig også verdt å merke seg at en helt fersk meta-analyse av studier som sammenligner psykologisk behandling med pille-placebo finner tilnærmet den samme effektstørrelsen (g = 0.25) som studier som sammenligner antidepressiva med placebo (9). Psykologisk behandling for depresjon ser altså ikke ut til å ha bedre effekt enn medikamentell behandling, som begge har en liten, men viktig, effekt utover placebo.

Dessuten, mens bruken av legemidler i vesentlig grad er regulert av legemiddelmyndighetene, er psykologisk behandling i vesentlig grad uregulert. Det er for liten kontroll eller regulering av om pasienter blir tilbudt psykologisk behandling som faktisk har empirisk støtte. Tvert i mot, foreliggende forskning tyder på at de fleste pasienter ikke tilbys empirisk støttet psykologisk behandling, og i de tilfellene hvor dette blir tilbudt er ofte behandlingen suboptimal (10).

For det andre er også effekten av psykologisk behandling for depresjon sannsynligvis overestimert grunnet både publikasjonsbias (11; men se også 12) og metodisk dårlig behandlingsforskning (13). En vesentlig forskjell mellom medikamentell og psykologisk behandlingsforskning er at all medikamentell behandlingsforskning skal rapporteres til myndighetsorgan, som FDA og Legemiddelverket. Ved å få tilgang til alle kliniske studier på antidepressiva innmeldt til myndighetsorgan, kan man altså få et noenlunde sikkert estimat av faktisk behandlingseffekt uavhengig av publikasjonsbias (5). Grunnet den dårlige reguleringen av psykologisk behandlingsforskning vil det være vanskeligere å få like sikre estimat av behandlingseffekt for psykologisk behandling (4). I tillegg er det verdt å merke seg at for eksempel GlaxoSmithKline nylig har sluttet seg til kampanjen «All Trials» (se http://www.alltrials.net/) som innebærer en forpliktelse til å gjøre alle kliniske data tilgjengelig, noe som vil kunne føre til sikrere estimat av både behandlingseffekt og negative bieffekter. Liknende tiltak for psykologisk og annen behandlingsforskning er tilnærmet ikke-eksisterende.

Vaaler og Fasmer viser også til Papanikolaou et al. (14) og skriver at «[d]et er en ubalanse mellom vektlegging av positive og negative effekter» (s. 428) i medikamentell behandlingsforskning. Det Vaaler og Fasmer unnlater å fortelle er at Papanikolaou et al. (14) fant at det en betydelig større grad av forsømmelse i rapportering av negative effekter for ikke-medikamentelle behandlingsalternativer sammenlignet med medikamentell behandling. Vi trenger økt fokus på negative effekter av medikamentell behandling, men dette gjelder i like stor grad ikke-medikamentelle behandlingstilnærminger hvor vurdering av negative sideeffekter er tilnærmet fraværende. Dette til tross for at vi etter hvert har en del kunnskap om at også psykologisk behandling kan ha negative effekter (15-17).

Sist men ikke minst er det viktig å påpeke at intellektuelle og økonomiske interessekonflikter også påvirker psykologisk behandlingsforskning (18, 19), på samme måte som for medikamentell behandlingsforskning. Behovet for uavhengig klinisk forskning er altså like presserende for andre behandlingsalternativ som for medikamentell behandlingsforskning.

Vaaler og Fasmer sin kronikk bør kunne stimulere til en faglig viktig debatt. Samtidig er det viktig å være klar over at i det minste deler av deres argumentasjon fremstår som ensidig og dårlig nyansert. Bunnlinjen er at den antatte effekten av både medikamentell og psykologisk behandling for depresjon er overestimert i forhold til det som ofte påberopes og at vi har et stort forbedringspotensial når det gjelder å bedre effekten av både medikamentell og psykologisk behandling av depresjon spesifikt og psykiske lidelser generelt.

Mennesker med psykiske helseplager fortjener å få god og balansert informasjon om effekten av ulike behandlingsalternativ for psykiske lidelser for å kunne ta informerte valg om egen helse. Vaaler og Fasmer sin kronikk, med påfølgende presseoppslag, bidrar i begrenset grad til dette.

Referanser

1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.

2. Horder J, Matthews P, Waldmann R. Placebo, prozac and PLoS: significant lessons for psychopharmacology. J Psychopharmacol 2011; 25: 1277-88.

3. Fountoulakis KN, Möller H-J. Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data. The International Journal of Neuropsychopharmacology 2011; 14: 405-12.

4. Turner EH, Rosenthal R. Efficacy of antidepressants. BMJ 2008; 336: 516-7.

5. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. The New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-60.

6. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD et al. Antidepressant drug effects and depression severity: A patient-level meta-analysis. JAMA: Journal of the American Medical Association 2010; 303: 47-53.

7. Gibbons RD, Hur K, Brown CH et al. Benefits from antidepressants: Synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. JAMA Psychiatry 2012; 69: 572-9.

8. Cuijpers P, Andersson G, Donker T et al. Psychological treatment of depression: Results of a series of meta-analyses. Nordic Journal of Psychiatry 2011; 65: 354-64.

9. Cuijpers P, Turner EH, Mohr DC et al. Comparison of psychotherapies for adult depression to pill placebo control groups: A meta-analysis. Psychol Med in press.

10. Shafran R, Clark DM, Fairburn CG et al. Mind the gap: Improving the dissemination of CBT. Behav Res Ther 2009; 47: 902-9.

11. Cuijpers P, Smit F, Bohlmeijer E et al. Efficacy of cognitive-behavioural therapy and other psychological treatments for adult depression: meta-analytic study of publication bias. The British Journal of Psychiatry 2010; 196: 173-8.

12. Niemeyer H, Musch J, Pietrowsky R. Publication bias in meta-analyses of the efficacy of psychotherapeutic interventions for depression. J Consult Clin Psychol 2013; 81: 58-74.

13. Cuijpers P, van Straten A, Bohlmeijer E et al. The effects of psychotherapy for adult depression are overestimated: A meta-analysis of study quality and effect size. Psychological Medicine: A Journal of Research in Psychiatry and the Allied Sciences 2010; 40: 211-23.

14. Papanikolaou PN, Churchill R, Wahlbeck K et al. Safety reporting in randomized trials of mental health interventions. The American Journal of Psychiatry 2004; 161: 1692-7.

15. Barlow DH. Negative effects from psychological treatments: A perspective. Am Psychol 2010; 65: 13-20.

16. Lilienfeld SO. Psychological treatments that cause harm. Perspectives on Psychological Science 2007; 2: 53-70.

17. Berk M, Parker G. The elephant on the couch: Side-effects of psychotherapy. Aust N Z J Psychiatry 2009; 43: 787-94.

18. Munder T, Flückiger C, Gerger H et al. Is the allegiance effect an epiphenomenon of true efficacy differences between treatments? A meta-analysis. Journal of Counseling Psychology 2012; 59: 631-7.

19. Munder T, Gerger H, Trelle S et al. Testing the allegiance bias hypothesis: A meta-analysis. Psychotherapy Research 2011; 21: 670-84.

Heidi Stakset
Om forfatteren

Stipendiat Joar Ø.Halvorsen etterspør en nærmere vurdering av bivirkninger ved en ikke-medikantell behandling. Med ikke-medikantell behandling menes psykologisk/psykoanalytisk/kognitiv terapi. Arne Einar Vaaler, overlege i psykiatri, uttalte nylig i adresseavisen at medisineringen av lettere depresjoner må erstattes av terapeutisk behandling

Psykoanalytisk terapi er en reell prosess som bearbeider følelser og vekker bevisstheten gjennom samtalebehandling. Dialog og spørsmål er langt tryggere enn en kunstig pille. I terapeuten møter pasienten et medmenneske som ser og lytter, og følger vedkommende ad. Men ikke bare. Ifølge den franske psykoanalytikeren Andrè Green er terapi en form for «differensiering» av den massive, tunge og forvirrede tilstanden som en depresjon eller angst er.Terapi kan sammenlignes med å komme i land etter å ha drevet i vilkårlighetens understrømmer.

En pille kan dempe symptomet, for eksempel pasientens uro, men vil ikke fjerne årsaken til uroen. I terapirommet vil sykdommen komme indirekte i tale og føres tilbake til en hendelse, eller en tilstand som en gang senket personens trygghet og selvfølelse. En tapsopplevelse av noen som sto en nær- eller et fundamentalt meningstap - bearbeides i relasjonen til terapeuten.

Pillen er derimot en materiell løsning, uten bevissthet, og kan derfor ikke løses i en bevisst kontekst. Pasienten kan bli helt forvirret eller distrahert av pillen, og kjernen i problemet vedblir innestengt i psykens fangehull. Isteden for å løse problemene prøver helsemyndighetene å få symptomet «ute av syne».

Foreskriving av antidepressiva innebærer et element av makt. Profesjonene sitter med kunnskapen, og legitimerer bruk av medikamenter. Pasienten har ingen kunnskap om pillens mer lunefulle sider. Legemiddelindustrien skriver løfter på eskens etikett, men medikamentet kan hensette personen i en tilstand av apati.

Pasientenes beskrivelser av smerte verner mot falske tolkninger av pillens mer paradisiske løfter. Hjerteleger ved Gentofte Hospital i Danmark rapporterer om flere tilfeller av hjertestans (200 tilfeller) ved bruk av citalopram, som ca. 30 000 nordmenn går på. Pillen kan forstyrre hjerterytmen ifølge de danske kardiologene.

Psykolog Ellen Kolsrud Finnøy sammenligner lykkepillen med narkotika. I likhet med ecstasy, kokain og amfetamin kan lykkepillen heve ytelsesevnen på kort tid, skriver hun, men skadene og avhengigheten kommer relativt raskt. Hun viser til panikk, angst og stress som mulig bivirkning. Med panikkfølelse og angst kan suicidale tanker legge beslag på mennesket. Det er en hyper tilstand som flere og flere blir ofre for.

Finnøy peker videre på kronisk lobotomilignende tretthet, som gir en mer robotaktig tilstand. Hun mener at bruken av piller kan øke aldringen. Vi vet at eldre og demente på sykehjem blir gitt piller, slik legen Ole Fyrland ble, uten familiens viten. Vi kan tenke oss et samfunnsøkonomisk aspekt ved det at eldre hensettes i en robotlignende tilstand, i kombinasjon med dødsangst. Her blir de forlatt på rommene sine.

Terapi er basert på en trygg og rolig relasjon- og balanse. Den foregår ved en dypere form for bevissthet- som løser spenningene mentalt, og frigjør pasienten fra den lagrede smerten, men ikke livets smertelodd. Terapien bryter ned motstanden, som tilfeller ved rigide paranoide tilstander, aggresjon og angst.

Carl Gustav Jung skriver at hver enkelt har en intuisjon om hvordan ting skal være, og å overse dette nærværet er å distansere seg. Terapi forutsetter at behandleren er tro mot seg selv, skriver han, for i dette rommet er følelsene sterke, ustabile og vanskelige. Derfor virker terapi på lang sikt.

Terapiens beskyttelse ligger i å motta. Det er for de utvalgte. Da jeg spurte min sønn på 11 år om han hadde lyst til å jobbe som psykolog på østmarka, svarte han: "jeg vil ikke jobbe i ødemarka". I dette øde landskapet gjennoppretter terapeuten åkeren som gir pasientene livet tilbake.

Ulrik Fredrik Malt
Om forfatteren

Kollegene Vaaler og Fasmer hevder i en kronikk at dokumentasjon for effekt av antidepressive legemidler er beskjeden frasett ved de mest "alvorlige" tilstandene (som de ikke definerer hva er) samtidig som de negative sidene (bivirkningene) er underkommunisert, spesielt selvmordsfare (1). De hevder videre at det er et overforbruk av antidepressiva; at disse ikke skal gis til pasienter med "bipolar depresjon" og at antidepressive legemidler som er brukt lenge bør vurderes seponert. En vesentlig svakhet er at de i stor grad bygger på forskning hentet fra spesialistpraksis som de overfører til også å gjelde allmennpraksis. Men selv om man kun fokuserer på spesialistpraksis leser undertegnede den vitenskapelige dokumentasjon omkring dette temaet annerledes enn forfatterne og er derfor langt på vei uenig i de konklusjoner som trekkes.

Effekt
Kunnskapssammenstilninger har entydig vist at antidepressive legemidler er effektive som behandling av "depresjoner" i allmenn praksis (2,3). Antall som må behandles for å utnytte en behandlingseffekt (number needed to treat = NNT) varierer fra 5 -9 i ulike studier (4) med 7 som medianverdi (3). Både den norske studien av behandling av depresjon i allmennpraksis (5) så vel som en systematisk kunnskapsoppsummering av svenske legemiddelmyndigheter som analyserte 56 behandlingsstudier (6) fant NNT = 7. Hvis man tar utgangspunkt i at det i Norge er omkring 3,5 millioner personer over 18 år, at 6 % av disse lider av en mild til alvorlig depresjon i løpet av ett år, og at det gis antidepressiver til halvparten av disse, innebærer NNT på 7 at 15750 flere tilfriskede personer ved behandling av antidepressiver over ett år i forhold til kun samtale og placebo. Det er en betydelig helsegevinst og fullt på høyde eller bedre enn mange andre medikamentelle intervensjoner i medisinen. BMJs best clinical practice, som er uavhengig av industrien, anbefaler da også at leger bør forskrive antidepressive legemidler ved depresjoner (7).

Depresjonens alvorlighet
Vaaler og Fasmer gjør et stort nummer ut av at det kun er ved de mest "alvorligste" depresjonene at antidepressiver er effektive og at dagens forskrivningspraksis derfor bør endres. De henviser blant annet til en mye sitert undersøkelse av psykologen Kirsch (8). Kirsch datagrunnlag er imidlertid begrenset. Han tok utgangspunkt i 47 studier, men ekskluderte deretter 12 av disse fra analysene fordi han ikke fikk tak i nøkkelinformasjon. Kun fire antidepressiva ble inkludert (fluoxetin, nefazodon, paroxetin, venlafaxin) i analysene. Et av disse (nefazodon) er senere er tatt av markedet pga uheldige bivirkninger og usikker effekt. Kirsch konkluderte med at effekten av antidepressiva var uavhengig av initial alvorlighetsgrad, men at dette ble forklart ved at placebo hadde dårligere effekt dess mer alvorlig deprimert pasienten var på inklusjonstidspunktet. Han mente derfor at antidepressive legemidler kun hjalp de mest alvorlig deprimerte. Som kjent er det dessuten mange andre innvendinger mot studien til Kirsch. Svenske legemiddelmyndigheter har gjort en betydeligere grundigere analyse og skaffet til veie den informasjon som Kirsch ikke fikk tak i samtidig som de inkluderte alle studier som var tilgjengelige uten å begrense seg til tre legemidler. Det medførte at 56 studier kunne inkluderes (6). Forfatterne konkluderer entydig med at antidepressiva er mer effektive enn placebo uavhengig av initial depresjonsalvorlighet. Det er senere kommet nye studier som også påpeker at det ikke nødvendigvis er slik at det kun er de mest alvorlige depresjonene, vurdert ut fra Montgomery-Åsbergs depresjonsskala (MADRS) eller Hamiltons depresjonsskala (HAMD) som responderer på antidepressiva (9).

Når dette er sagt skal det imidlertid anføres at det er en viss sammenheng mellom størrelsen på effekt i forhold til placebo i forhold til alvorlighet målt ved hjelp av Montgomery-Åsbergs depresjonsskala (MADRS) og Hamiltons depresjonsskala (HAMD). Men like viktig som en formell skår på MADRS eller HAMD er antagelig type depresjon. Spesielt depresjoner med melankoliforme trekk synes å respondere godt (10). Det er ikke noen en til en sammenheng mellom slike kjennetegn og MADRS-skår.

Forebygging av nye episoder
Vaaler og Fasmer mener at leger bør vurdere å seponere antidepressive legemidler hos pasienter som har brukt slike lenge. Slik jeg ser det er det ikke god klinisk praksis så lenge legen har kliniske holdepunkter for at det antidepressive legemidlet har effekt. I motsetning til hva Vaaler og Fasmers fremstilling kan gi inntrykk av, er det utført en rekke langtidsstudier av effekten av å fortsette med antidepressive legemidler i forhold til å seponere disse (2,11-14). Disse studiene tyder klart på at det er færre tilbakefall hvis man fortsetter med antidepressive legemidler enn hvis man seponerer. For å forebygge nye depressive episoder er NNT anslått til 5 i forhold til placebo (4,13) hvilket er en betydelig gevinst. Til sammenligning er NNT 16 hva gjelder forebygging av alvorlig hjertesykdom ved bruk av statiner sml med placebo. Men det mangler gode studier fra allmenn praksis (15) og selv om enkelte studier kan tyde på at antidpressive legemidler har forebyggende effekt mot nye depresjoner hos ungdom, er også datagrunnlaget her svært usikkert (16).

Men selv om det er utført mange undersøkelser er det mange svakheter ved disse undersøkelsene og Vaaler og Fasmer har derfor rett i at det fortsatt er ønskelig med mer kunnskap om den forebyggende effekten av antidepressive legemidler ut over ½ år. Det kan imidlertid ikke tolkes dit hen at det er vist at langvarig antidepressiv behandling ikke har effekt. BMJ beste kliniske praksis anbefaler å vurdere vedlikeholdsbehandling over minst 3 til 5 år eller livstids vedlikeholdsbehandling (!) hos pasienter som har sin tredje depressive episode (7). Det anføres også, i tråd med god norsk praksis, at det kan være aktuelt med langvarig behandling allerede etter første nye episode hvis det foreligger risikofaktorer for nye episoder slik som en familieanamnese med bipolar lidelse; opptreden av en ny episode mindre enn ett år siden den forrige sluttet, hvis første depresjon debuterte allerede i tenårene, hvis depresjonen er dyp, hvis det har vært selvmordsforsøk (!) og hvis depresjonssymptomene kom plutselig.

Bivirkninger
I kronikken anføres det at antidepressive legemidler gir mange og alvorlige bivirkninger. Påstanden står i motsetning til forskningen som viser at alvorlige bivirkninger definert som antall pasienter som skal behandles for en skade (engelsk: harm) en person (NNTH) ved bruk av antidepressive legemidler (SSRI) er lavt, anslagsvis NNTH 20-90 (3). SSRI er derfor en gruppe legemidler som av de fleste tolereres godt. Det forhindrer selvfølgelig ikke at plagsomme bivirkninger kan forekomme hos enkelte. Hvordan slike kan håndteres i klinisk praksis er godt beskrevet i norske lærebøker (17, side 943-944) og bør ikke representere noe stort klinisk problem for den faglig oppdaterte legen.

Selvmordsproblematikk
Vaaler og Fasmer trekker frem øket forekomst av gjennomført selvmord som en mulig risiko ved bruk av antidepressive legemidler. I en stor amerikansk undersøkelse undersøkte man insidensen av selvmordsforsøk blant 7297 forskrivninger av antidepressiva og blant 54.123 personer som fikk initial psykoterapi for depresjon (18). Man fant en insidens av selvmordsforsøk på 1.124 pr. 100.000 blant dem som fikk antidepressiva og 778 pr. 100.000 av dem som initialt fikk psykoterapi. Til sammenligning var forekomst av selvmordsforsøk ved forskrivning av antidepressiva i allmennpraksis 301 pr. 100.000. Tilsynelatende bekreftet derfor studien Vaaler og Fasmers påstander. Men, korrigerte man for antall selvmordstanker og forsøk den siste måneden forut for behandlingskontakt, var forholdet mellom tanker og forsøk etter behandlingsstart av de ulike terapier det samme etter behandlingsstart. Det var med andre ord ingen økning knyttet til bruk av antidepressiva. Undersøkelser som kun fokuserer på forekomst av selvmordstanker og forsøk etter behandlingsstart kan med andre ord feilaktig knytte initiering av medikasjon til øket forekomst av selvmordstanker og -forsøk etter behandlingsstart.

Nyere forskning reiser til og med spørsmål om det er initiering av behandling i seg selv, uansett hvilken behandling som gis, som er forklaringen. Og da kommer spørsmålet om antidepressiv behandling kanskje kan utløse mindre suicidale tanker enn alternative behandlingsformer? I en studie sammenlignet man forekomst av suicidale tanker hos personer som fikk SSRI med personer som fikk psykoterapi. Forfatterne konkluderte med at SSRI var forbundet med lavere (!) risiko for suicidale tanker enn psykoterapi (19).

Det må nok flere studier til å avklare dette punktet, men vi kan konkludere med at til tross for at en mulig sammenheng mellom bruk av antidepressiva og øket forekomst av suicidalitet har vært drøftet i decennier, er det hittil ikke vist noen sikker sammenheng (2,4). Hos personer under 25 år er det riktignok - på gruppenivå - en lett økning i forekomst av selvmordstanker, men ikke gjennomførte suicid. Derimot er det undersøkelser som kan tyde på at antidepressiv behandling kan redusere forekomst av selvmord (2,4). I en longitudinell undersøkelse av 403 pasienter som for 48-52 år siden hadde vært hospitalisert for alvorlig depresjon (20) var selvmordsraten var doblet blant dem som i denne perioden IKKE hadde fått antidepressiva. I hvilken grad det er en sammenheng mellom suicidal adferd og forskrivning av antidepressive legemidler i befolkningen generelt er det imidlertid ingen allmenn enighet om.

Antidepressiva ved bipolare depresjoner
Vaaler og Fasmer mener også at antidepressiva ikke skal brukes ved bipolare depresjoner, blant annet ved henvisning til en norsk undersøkelse fra Østmarka sykehus som fant at øket antall selvmordsforsøk var relatert til antallet behandlinger med antidepressiva (21). Jeg kan ikke se at undersøkelsen, som jeg dessuten er medforfatter på, gir støtte for påstanden. Undersøkelsen var en retrospektiv undersøkelse av innlagte pasienter og sier noe om samvariasjon, men ikke noe om årsak. Det kan meget vel være at det var øket suicidalitet som medførte at pasientene oftere fikk antidepressiva og ikke omvendt.

For øvrig er det min oppfatning at det er trygt å bruke antidepressive legemidler som monoterapi i behandling av bipolare lidelser type II og III. Bipolare depresjoner er som regel kjennetegnet ved melankolsk symptomatologi, og det er gode holdepunkter for at pasienter med melankolske symptomer responderer særlig godt på antidepressive legemidler (10,22). Men behandling av bipolare depresjoner er et område hvor det er mangel på gode studier. De av oss som særlig forsker på, utreder og behandler bipolare depresjoner type II og III ser nok derfor svært annerledes på dette enn personer med annet faglig erfaringsgrunnlag. Når DSM-V og senere ICD- 11 innfører bipolar lidelse type II som en lidelse klart adskilt fra type I (manisk-depressiv sinnslidelse), vil dette forhåpentligvis føre til studier som kan avklare dette punktet. Inntil da må vi nok leve med at ulike spesialister vil ha svært ulikt syn på berettigelsen av å bruke antidepressive legemidler i behandling av bipolare depresjoner.

Legemiddelindustriens rolle
Vaaler og Fasmer tilskriver mye av dagens forskrivningspraksis av antidepressiver til det de betegner som "legemiddelindustriens ukritiske markedsføring". Jeg synes dette er en fraskrivelse av legers eget ansvar for sin forskrivningspraksis. Riktignok vil de fleste som skal selge eller overbevise andre om en behandlings fortreffelighet, det være seg et legemiddel eller andre behandlingsformer, gjerne fremstille effekt og nytte i et best mulig perspektiv. Men legemiddelindustrien redegjør faktisk også for både bivirkninger og risiko, hvis man hører etter og leser dokumentasjonen som følger med legemidler. Dette i motsetning til de som "selger" andre terapiformer hvor registrering av eventuelle bivirkninger gjennomgående er så å si fraværende og sjelden eller aldri omtales som noe problem.

Avslutningskommentar
Antidepressive legemidler brukes ikke bare mot depresjoner, men også mot en rekke andre psykiske lidelser som for eksempel panikklidelse, sosial fobi, generalisert angst, visse former for spiseforstyrrelser og personlighetsforstyrrelser. Ofte brukes refusjonskoden F3 fordi det foreligger depressive symptomer. Man kan derfor ikke anta at antallet forskrivninger av antidepressive legemidler generelt eller F3 forskrivninger i reseptregisteret spesielt uttrykker hvor mange som bruker legemidler mot depresjon i diagnostisk forstand. Dessuten, når kanskje ikke mer enn 1/3 av pasienter med psykiske lidelser behandles med legemidler av typen antidepressiver (som kan brukes ved de fleste psykiske lidelser) kan det i høy grad diskuteres om det er korrekt å snakke om overforbruk av antidepressive legemidler. Det motsatte kan faktisk være en like naturlig tolkning.

Det som Vaaler, Fasmer og jeg er enige om er imidlertid at dagens forskrivningspraksis av antidepressive legemidler sikkert kan bli enda bedre i betydningen mer individualisert. Blant annet bør helsevesenet kanskje bli flinkere til å integrere psykososiale og medikamentelle tiltak i behandling av depresjoner (23,24). Men å hevde at det foreligger empirisk dokumentasjon for at norske legers forskrivningspraksis radikalt må endres, kan jeg ikke se at de har grunnlag ut fra de data de legger til grunn i sin kronikk.

Ulrik Fredrik Malt


.
Referanser
1. Vaaler AE, Fasmer OB. Antidepressive legemidler - klinisk praksis må endres. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:428-30
2. Sartorius N, Baghai TC, Baldwin DS, et al. Antidepresant medications and other treatments of depressive disorders: a CINP task force report based on a review of evidence. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (Suppl 1): S1-207.
3. Arroll B, Elley CR, Fishman T, et al. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD007954. DOI: 10.1002/14651858.CD007954.
4. Baghai TC, Blier P, Baldwin DS, et al. Executive summary of the report by the WPA section on pharmacopsychiatry on general and comparative efficacy and effectiveness of antidepressants in the acute treatment of depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012;262:13-22.
5. Malt UF, Robak OH, Madsbu HP, et al. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP) - I: randomized double blind study. BMJ 1999; 318:1180-4.
6. Melander H, Salmonson T, Abadie E, et al. . A regulatory Apologia--a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:623-7.
7. http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/55/treatment.html; (besøkt 2.3.2013)
8. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med., 5 (2) (2008), p. e45
9. Gibbons RD, Hur K, Brown CH, et al. Who benefits from antidepressants?: Synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012; 69:572-9.
10. Yang S-J, Stewart R, Kang H-J, et al. Response to antidepressants in major depressive disorder with melancholic features: the CRESCEND study. J Affect Disorders 2013; 144:42-50.
11. Geddes JR, Carney SM, Davies C, et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 653-661.
12. Kornstein SG. Maintenance therapy to prevent recurrence of depression: summary and implications of the PREVENT study. Expert Rev Neurother 2008; 8:737-42
13. Kok RM, Heeren TJ, Nolen WA. Continuing treatment of depression in the elderly: a systematic review and meta-analysis of double-blinded randomized controlled trials with antidepressants.Am J Geriatr Psychiatry. 2011;19:249-55.
14. Wilkinson P, Izmeth Z. Continuation and maintenance treatments for depression in older people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD006727. DOI: 10.1002/14651858.CD006727.pub2.
15. Piek E, van der Meer K, Nolen WA. Guideline recommendations for long-term treatment of depression with antidepressants in primary care - a critical review. Eur J Gen Pract 2010; 16:106-12.
16. Cox GR, Fisher CA, De Silva S, et al. Interventions for preventing relapse and recurrence of a depressive disorder in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD007504. doi: 10.1002/14651858.CD007504.pub2.
17. Malt UF, Andreassen OA, Melle I, Årsland D, red. Lærebok i psykiatri. Oslo. Gyldendal akademiske 2012.
18. Simon GE, Savarino J. Suicide attempts among patients starting depression treatment with medications or psychotherapy. Am J Psychiatry. 2007;164:1029-34.
19. Rucci P, Frank E, Scocco P, et al. Treatment-emergent suicidal ideation during 4 months of acute management of unipolar major depression with SSRI pharmacotherapy or interpersonal psychotherapy in a randomized clinical trial. Depress Anxiety. 2011; 28:303-9.
20. Angst J, Hengartner MP, Gamma A, et al. Mortality of 403 patients with mood disorders 48 to 52 years after their psychiatric hospitalisation. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2012 Nov 4. [Epub ahead of print]
21. Finseth PI, Morken G, Andreassen OA, et al. Risk factors related to lifetime suicide attempts in acutely admitted bipolar disorder inpatients. Bipolar Disord. 2012 Nov;14(7):727-34
22. Parker G, Blanch B, Paterson A, et al. The superiority of antidepressant medication to cognitive behavior therapy in melancholic depressed patients: a 12-week single-blind randomized study. Acta Psychiatr Scand 2012; Dec 14 doi:10.1111/acps.12049 [E-pub ahead of print].
23. Archer J, Bower P, Gilbody S, et al. Collaborative care for depression and anxiety problems. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD006525. DOI: 10.1002/14651858.CD006525.pub2.
24. Cox GR, Callahan P, Churchill R, et al. Psychological therapies versus antidepressant medication, alone and in combination for depression in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD008324. DOI: 10.1002/14651858.CD008324.pub2.

Per Bergsholm
Om forfatteren

Vaaler og Fasmer (1) har en interessant gjennomgang av effekt og bivirkninger av antidepressiva i Tidsskriftet nr. 4, 2013. De peker på at nye metaanalyser korrigert for seleksjonsskjevhet har vist mindre effekt enn tidligere antatt. De refererer to metaanalyser som viser at effekten hovedsakelig gjelder alvorlig depresjon, mens det er liten eller ingen effekt på lett og moderat depresjon. Men de nevner ikke den tredje metaanalysen, som viste klinisk relevant effekt ved alle grader av depresjon (2). De nevner heller ikke den første forskningssyntesen av antidepressiva med komplette longitudinelle data på individnivå (3,4). Den inkluderte alle sammenlignbare publiserte og upubliserte 6-ukers randomiserte, kontrollerte studier av fluoksetin og venlafaksin med minst 30 pasienter. Bare tre studier med fluoksetin måtte ekskluderes. Studiene med fluoksetin var 12 voksen-, 4 geriatri- og 3 ungdomsstudier med totalt 4303 pasienter og 21793 depresjonsmålinger, med venlafaksin 21 voksenstudier med 2421 pasienter og 10634 målinger. Effekten var bedre enn i metaanalysene og uavhengig av alvorlighetsgraden (3). Den gjennomsnittlige forskjellen hos voksne i respons mellom medikament og placebo var i overkant av 20 %. Fra et folkehelseperspektiv karakteriserte forfatterne dette som en enorm forskjell, som tilsa at for hver femte pasient ville ytterligere én pasient behandlet med aktiv medisin respondere. For ungdom var forskjellen enda større, 24 %, fordi placeboresponsen var lav. Hos geriatriske pasienter var imidlertid forskjellen bare 10 %. „Results of this study raise serious questions regarding the results of meta-analyses that are now so prevalent in guiding medical decisions“, skriver forfatterne (3). Metaanalyser er observasjonsstudier av studier, og fordelene ved randomisering går derved tapt. Også studien av Gibbons et al (3,4) er blitt kritisert (5,6), men kritikken er solid imøtegått (7,8).
Vaaler og Fasmer referer en oversiktsartikkel som viste at risiko for suicid ved behandling med antidepressiva er 2-3 ganger høyere enn med placebo. Gibbons et al. (4) fant derimot i sin forskningssyntese at fluoksetin og venlafaksin reduserte suicidaltanker og -atferd hos voksne og geriatriske pasienter parallelt med reduksjon av depressive symptomer, mens det ikke sås noen endring hos ungdom. Når det skjer suicid under behandling skyldes det neppe antidepressiva, men at litium, ECT og atypiske antipsykotika ikke også er brukt, og eventuelt at man ikke har klart å hjelpe pasienten med å stoppe et farlig alkoholforbruk. Det er viktigere å evaluere vår egen praksis på disse områdene enn å fokusere på mulig overforbruk av antidepressiva.

Litteratur
1. Vaaler AE, Fasmer OB. Antidepressive legemidler - klinisk praksis må endres. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 428-30.
2. Melander H, Salmonsen T, Abadie, E van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia - A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. European Neuropsychopharmacol 2008; 18: 623-7.
3. Gibbons RD, Hur K, Brown CH et al. Benefits from antidepressants. Synthesis of 6-weeks patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxethine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 572-9.
4. Gibbons RD, Brown CH, Hur K et al. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment. Reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxethine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 572-9.
5. Spielmans GI, Jureidini J, Healy D, Purssey R. Inappropriate data and measures lead to questionable conclusions. JAMA Psychiatry 2013; 70: 121-2.
6. Carroll BJ. Suicide risk and efficacy of antidepressant drugs. JAMA Psychiatry 2013; 70:123-4.
7. Gibbons RD, Brown CH, Hur K et al. In reply. JAMA Psychiatry 2013; 70:122-3, 124-5.