HPV-testing – svak begrunnelse for kontroversiell beslutning

Ivar Sønbø Kristiansen Om forfatteren

Kommentarer

(3)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.
Bjørn Hagmar
Om forfatteren

Ivar Sønbø Kristensen prøver her i Tidskriftet å gjenopplive debatten om hvilken HPV-test som skal brukes i cervix-screeningen. Han kommer med en lang rekke spørsmål, de samme som han tidligere har publisert i Dagens Medisin. Mitt svar er også delvis det samme.

Når man mangler kunskap om screening kan man til en viss grad forstå hans spørsmål.

Først må man definere hva debatten dreier seg om. Vi har brukt HPV i sekundærscreening i Norge i mer enn 5 år og det er denne virksomheten som er blitt evaluert av Kreftregisteret i 2011. Resultatet var at RNA testen HPV-Proofern hadde lavere sensitivitet for å oppdage forstadier til livmorhalskreft enn DNA testene som er brukt. Dette er naturlig da RNA testen bare omfatter 5 høyrisikotyper av HPV sammenliknet med 12 - 14 for DNA testene. Lignende resultat er kommet frem i andre norske studier (Øvestad 2011).

Sønbø Kristensen henviser til at Proofern har høy spesifisitet og dette er korrekt. Men i screening er hensikten å kunne frikjenne kvinner som ikke har noen risiko i testperioden. Det er da ikke trygt nok for kvinnene å bruke en test, som bare har en sensitivitet på 60 - 70% for å påvise kvinner som har høygradige celleforandringer (CIN 2+) i sin livmorhals. Firma Norchip, som produserer Proofern har innført en egen screening algoritme for å prøve å redusere denne testsvakheten ved å anbefale en ekstra cytologisk prøve "for sikkerhets skyld". Dette har Kreftregisteret og Helsedirektoratet vurdert til ikke å være godt nok, ettersom også cytologi har en for lav sensitivitet for å påvise CIN2+.

Proofern kan til sitt bruk være en god test, men den fyller ikke kravene man ønsker for en test i sekundær-screening, da den er for "smal". Den samme grunnleggende vurdering vil også gjelde for det vi arbeider med nå, nemlig primærscreening med HPV i steden for med cytologi.

Firmaet Norchip har ikke arbeidet med å utvikle sin test de siste 12 årene til å påvise flere HPV typer. I steden har man dessverre egnet all energi og alle ressurser til markedsføring og lobbyvirksomhet.
Harald Norvik er den siste i raden av politikere og "styreproffs", som er blitt brukt i denne hensikt. ISK føyer seg inn i rekken og kom i Dagens Medisin med en del spesielle synspunkter:

" Økonomer hevder at screeningprogrammer må bygges på menneskers preferanser og verdisettinger, ikke på hva legene måtte mene er best for pasientene." I Tidskriften sper han på med "Vet virkelig legene hva som er best for kvinnene?"
Og videre:
"De fleste CIN2+ som fjernes ved konisering, ville ha forsvunnet av seg selv. Hvordan kvinner avveier falsk negative mot falsk positive, blir derfor sentralt ved valg av test."

Det er verdt å påpeke for Sønbø Kristensen at en positiv HPV test viser at kvinnen har en HPV infeksjon og dermed tilhører en risikogruppe, ikke noe annet. Høygradige celleforandringer (CIN2+) som skal behandles baseres ikke på HPV testing, men på en utredning med cytologi/histopatologi.

Han konkluderer med
"Jeg vet ikke om DNA-tester er bedre enn RNA-tester i sekundærscreening for livmorhalskreft,og det er ingen stor sak i en større sammenheng"
og
"Man kan ikke a priori anse en test som bedre fordi sensitiviteten
er høyere uten å ta hensyn til spesifisiteten. Forvaltningen synes imidlertid ikke å tillegge falskt positive prøver og koniseringsbivirkninger noen vekt"

Det er vel ingen som seriøst vil mene at hverken HPV-resultatet eller CIN 2+ svarene er falske positive funn? Eller mener Sønbø Kristensen det?
Mener ISK at jo færre CIN2+ man behandler jo bedre er det?
Eller mener han at vi bare skal behandle CIN 2+ dersom man kan påvise HPV type 16, 18, 31, 33, eller 45 i disse??
Jeg lurer på om Tidskriftet nøye har overveiet publiseringen av Sønbø Kristensen innlegg?

Stefan Lönnberg
Om forfatteren

I en krönika i Tidskriftet den 30.5.2012 uttrycker skribenten I.S. Kristiansen bland annat oro över den bekymring och ångest som kolposkopi med biopsi (5000 i året) innebär. I 3000 av dessa vidareutredningar behandlas ett cancerförstadium med konisering. I registerbaserade studier har en förhöjd risk för förtidig födsel i graviditeter efter konisering observerats men som i alla observationsstudier är det oklart hur stor del av denna förhöjda risk kan tillskrivas själva koniseringsproceduren. Det är nämligen troligt att samma riskfaktorer som leder till förstadier och behovet av att behandla dem, också leder till en tidigare nedkomst. En förhöjd risk för senabort och andra allvarliga verkningar på graviditetsförloppet har associerats med tidigare vanliga koniseringsmetoder, men inte med den nu vanligaste och stadigt mer utbredda elektroslyngan. Konisering är oberoende av detta ett kirurgiskt ingrepp som inte bör göras på lösa grunder. Ingreppet skall utföras endast när det föreligger en klart förhöjd risk för cancer och en därtill hörande dödsrisk.

Också vidareutredningen av kvinnor med förhöjd risk för förstadier på basen av screeningprovresultat kan förorsaka ångest och oro. Detta är självklart en realitet som måste tas i beaktande när screening programmet fortlöpande utvärderas och måste vägas mot de genom screening förhindrade cancerfallen och dödsfallen. Enligt Kristiansens egen uppfattning uppgår de av programmet årligen förhindrade cancerfallen till 200-450, vilket troligen uppfattas som ett lågt estimat av många. Utan ett screeningprogram skulle en tredjedel till hälften av dessa kvinnor, förutom att insjukna, därefter dö i sin sjukdom och också resten skulle få genomleva stark dödsångest och traumatiska behandlingar. Det är svårt att på ett för alla fullständigt tillfredställande sätt avväga olika sorters psykiskt och fysiskt lidande, sjukdom och död mot varandra men för mig förefaller det som om screening mot livmoderhalscancer redan i dagsläget representerar en exceptionellt god balans mellan nytta och skadeverkningar. Däremot finns det alltid utrymme för förbättring både i form av ytterligare minskning i incidens och dödlighet, men också i form av mindre olägenhet och negativa biverkningar för kvinnor som deltar i screeningen. Komprehensiv kvalitetssäkring av programmet ger oss möjligheter till detta.

Tanken bakom ett mRNA test för HPV är intellektuellt attraktiv: man försöker mäta den onkogena aktiviteten förorsakad av viruset istället för själva infektionen. Tyvärr har det visat sig att i fallet av HPV-Proofern missar man samtidigt en del av cancerförstadierna, dvs testet är mindre sensitivt för de förstadier som enligt vår bästa uppfattning utgör steget före cancer och som vi vill hitta och behandla. Tillsvidare klarar testet alltså inte av att leva upp till förväntningarna: den uppdagar bara en del av den onkogena aktiviteten förorsakad av viruset. Detta faktum är inte baserat på rapporten från Kreftregisteret utan på kontrollerade internationella studier.

Svag specificitet är också problematisk. Man kan delvis uppväga problemet med svag specificitet genom att kombinera tester, kravet är att ett test med hög specificitet kombineras med ett test med hög sensitivititet. En annan sak är att testkombinationen troligen är ännu mer effektiv när det högsensitiva testet utförs först, följt av ett test med hög specificitet som bestämmer huruvida risken för förstadium kräver omedelbar utredning med kolposkopi.

I Danmark är det mycket riktigt möjligt att använda Proofer-testet i triage inom screening programmet på samma sätt som var fallet i Norge till slutet av föregående år. I Danmark har man ännu inte tagit ställning till en möjlig precision av rekommenderade tester. En sådan precision av rekommendationerna är alldeles säkert förestående. Screeningprogram som uttryckligen skulle rekommendera Proofer-testet framom andra tester till primärscreening eller triage existerar mig veterligen inte.

HPV virustyper uppdelas i högrisk- och lågrisk-typer enligt förmågan att immortalisera epitelceller (detta är en förutsättning för utvecklingen av livmorhalscancer). Högrisk-virustyperna kan vidare indelas enligt utbredning i befolkningen och relativ representation i cancer- och förstadielesioner men det förefaller övermodigt att utan vidare förbise 7 av de 12 viktigaste cancerframkallande HPV-virustyperna när ingen god orsak att göra detta föreligger.

Kristiansen riktar också kritik mot Kreftregisterets rapport om triage som publicerades i december ifjol. Rapporten redogör uttryckligen för sina "svagheter" med tanke på en generalisering av detaljerade resultat. Precis på grund av att rapporten grundar sig på observationer från ett fritt fungerande screening program och inte en randomiserad studie skulle tester för statistisk signifikans kunna uppfattas som vilseledande.

Krönikan lyfter alltså fram flera aspekter av screeningprogrammet som hör till och är viktiga för dess vidareutveckling och optimering. Men skribentens ifrågasättande av sakkunskapen i screeningprogrammens förvaltning och beslutsfattande organ och speciellt motiven bakom aktiviteten i dessa är snudd på osakliga och förefaller grundlösa. Det är sant att debatten kring detta tema har varit lång och tidskrävande. Det är t.o.m. möjligt att det har funnits motiv utöver kvinnornas bästa bland involverade parter. Det måste också vara klart för alla att de med möjliga finansiella incentiv för sin argumentation finns på annat håll än inom förvaltning och beslutsfattning. Men jag är enig att det är dags att sätta den övermogna debatten om de specifika triage testernas vara eller icke-vara på hyllan och koncentrera krafterna där de gör mera nytta. Med andra ord fokusera på arbetet med att fortsatt utvärdera och förbättra programmet så att största möjliga antal cancerfall och cancerdödsfall förhindras med minsta möjliga pris i form av tester, behandlingar och förorsakad oro.

Hans Petter Aarseth
Om forfatteren

I sin kronikk "HPV-testing - svak begrunnelse for kontroversiell beslutning" (1)fyrer Ivar Sønbø Kristiansen en bredside mot myndighetene, representert ved Kreftregisteret og Helsedirektoratet. Både vår kompetanse og våre motiver betviles. Kronikken tar sitt utgangspunkt i debatten om hvilke HPV-tester som er best egnet ved bruk i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, men trekker inn alle de mer generelle problemer og dilemmaer vi står overfor når vi iverksetter og drifter et screeningprogram. Den konkrete debatt blir greiere hvis vi konsentrerer oss om hva saken faktisk gjelder. Det er hvordan de 2-3 % av kvinnene som møter til screening, og som får påvist ASC-US eller LSIL i celleprøven, skal følges opp med størst mulig sikkerhet for å finne de som trenger videre oppfølgning eller utredning. Her kommer bruk av HPV-test inn. Hensikten med testen er med tilstrekkelig sikkerhet å finne de kvinner som ikke er HPV-infisert, som derfor ikke har en økt risiko for å få livmorhalskreft, og der celleforandringene kan betraktes som falsk positive. Brukt for dette formål er det avgjørende at det brukes en test med høy sensitivitet og høy negativ prediktiv verdi. IARC peker i sin guideline fra 2005 på at det er for dette formål HPV-tester har gitt en tilleggsverdi i screeningprogrammene. Tallrike grundige vitenskapelige internasjonale og norske studier dokumenterer at den omstridte HPV-test fra NorChip har en klinisk sensitivitet for å finne CN2+ som er ca 75 %, Dette samsvarer med den teoretiske sensitivitet, da testen bare påviser 5 av de ca 14 onkogene HPV-typene.

Ivar Sønbø Kristiansen karakteriserer CIN2+ som et surrogatendemål. Vi er uenige i en slik vurdering. Screeningprogrammet har ikke som endepunkt å finne livmorhalskreft, det har som endemål å finne CIN2+, fordi dette er den beste strategi for å hindre at kvinner i den definerte aldersgruppe får livmorhalskreft. Jo flere CIN2+ som avdekkes desto mer vellykket er programmet. Ivar Sønbø Kristiansen bruker begrepet falsk positiv CIN2+, underforstått at det er noen CIN2+ vi ikke behøver å bry oss om. Vi er ukjent med at det i noe land finnes anbefalinger som ikke tilrår at alle CIN2+ skal tilbys konisering. Dette til tross for at det er velkjent at noen CIN2+ går i spontan regress. Det er anslag som gir grunn for å anta at vi uten livmorhalsprogrammet i dag ville hatt ca 800-900 flere årlige tilfelle av livmorhalskreft. Vi koniserer ca 3000 kvinner pr år. Det er ikke en urimelig overbehandling at 2 av 3 kvinner kanskje koniseres unødvendig hvis vi hos den siste tredjedel hindrer at de får kreft. Til sammenlikning kan det vises til at amerikanske undersøkelser viser at når man behandler prostatakreft som er funnet ved PSA-screening må man behandle 37 menn for hver man redder (2).

Hvis vi hadde metoder som kunne identifisere de vel 2000 oppdagede CIN2+ som ikke vil få invasiv kreft, ville det selvfølgelig være svært hensiktsmessig. Det kan se ut som om Ivar Sønbø Kristiansen er av den oppfatning at bruk av NorChips test, som har en høy spesifisitet, nettopp kan bidra til at bare de "farlige" CIN2+ fanges opp. Dette er en besnærende teori, men ikke dokumentert for klinisk nytte. Ivar Sønbø Kristiansens egen publikasjon fra 2011 (3) underbygger dette.
Ved bruk av enhver test vil alltid både spesifisitet og sensitivitet være relevant. En avveining av disse egenskaper er gjort også i spørsmål om hvilke HPV-tester som kan brukes i den norske screeningalgoritmen. Vår konklusjon er at HPV-testens spesifisitet har relativt sett mindre betydning da alle kvinner med diagnostisert CIN2+ skal tilbys behandling, uavhengig av hvilke HPV-test som eventuelt har vært brukt. En HPV-test som har lav sensitivitet, og derfor "mister" potensielle CIN2+ er ikke egnet i vårt screeningprogram.

Referanser.
1. Ivar Sønbø Kristiansen. HPV-testing - svak begrunnelse for kontroversiell beslutning.. Tidskrift for Den norske legeforening. www.tidsskriftet.no 31.5.12

2.Prostate-canser mortality at 11 years of follow -up. F.: Schrøder et al; N Engl J Med 2012;366:981-90

2. E.A.Burger, H.Kornør, M.Klemp,V.Lauvrak, I.S. Kristiansen; HPV mRNA tests for the detection of cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review. Gynecological oncology 120 (2011) 430-438