logo

Avansert søk
Klinikk og forskning

Erytromycin- og ciprofloksacinresistens hos Campylobacter jejuni

J E Afset J A Mæland 

Se også:

Diaré forårsaket av Campylobacter gir vanligvis selvbegrensende sykdom. Ved alvorlig eller langvarig forløp og hos immunsvekkede pasienter kan antibiotikabehandling være indisert. Det er derfor viktig at bakteriens følsomhet overfor de mest aktuelle antibiotika blir overvåket. Resistensdata for Campylobacter jejuni for ciprofloksacin og erytromycin for toårsperioden 1998 – 99 presenteres, med hovedvekt på sammenhengen mellom resistens og smittested.

Ved Avdeling for mikrobiologi, Regionsykehuset i Trondheim, ble C jejuni påvist hos 296 pasienter i løpet av toårsperioden. Ciprofloksacinresistente isolater ble påvist hos 69 (23 %) av pasientene. Av 121 pasienter med sannsynlig smittested utenlands var resistensandelen 46 %, høyest for pasienter smittet i Sør-Europa, fulgt av asiatiske og afrikanske land. Hos pasienter som med sikkerhet var smittet innenlands, ble det ikke funnet ciprofloksacinresistente isolater. Kun ett tilfelle av resistens mot erytromycin ble påvist, mens enkelte isolater viste intermediær sensitivitet.

Resistens mot ciprofloksacin forekommer hyppig hos C jejuni isolert i Sør-Trøndelag. Infeksjon forårsaket av resistente isolater er vanligvis ervervet utenlands. Resistensandelen for erytromycin er fremdeles svært lav. I de tilfeller av campylobacteriose hvor antibiotikabehandling er indisert, bør dette medikamentet fortsatt være førstevalg.

Campylobacter er en av de vanligste årsakene til infeksiøs enteritt. Insidensen av bakteriologisk verifisert campylobacteriose har vært økende i Norge de siste årene (1), her illustrert med materiale fra egen avdeling (fig 1). Sykdommen er vanligvis selvbegrensende og skal da ikke behandles med antibiotika, men unntaksvis kan antibiotikabehandling være indisert ved langvarig eller alvorlig sykdomsforløp og hos immunsvekkede pasienter (2). Derfor er det viktig at bakteriens følsomhet overfor de mest aktuelle antibiotika blir overvåket.

Figur 1   Antall bakteriologisk verifiserte C jejuni-infeksjoner i Sør-Trøndelag i perioden 1990 – 99

I Norge har erytromycin lenge vært anbefalt som førstevalg ved behov for antibiotikabehandling ved campylobacteriose. I mange deler av verden har imidlertid fluorokinoloner i en årrekke vært brukt som førstevalg ved behandling, og også til profylakse mot turistdiaré. Etter hvert er det kommet rapporter fra mange land om økende fluorokinolonresistens hos Campylobacter, mens forekomsten av erytromycinresistens de fleste steder foreløpig har vært beskjeden (3 – 5).

Ved vår avdeling har vi rutinemessig utført resistenstesting av Campylobacter jejuni for erytromycin og fluorokinolonet ciprofloksacin. Vi presenterer her resultatene for toårsperioden 1998 – 99, med hovedvekt på sammenhengen mellom resistens og sannsynlig smittested.

Materiale og metode

Avføringsprøver ble dyrket på kullkefoperazondeoksykolatagar (CCDA) i mikroaerofilt miljø ved 42 ˚C i 48 timer. Prøvemateriale ble i tillegg inokulert på flytende anrikningsmedium med subkultur på CCDA neste dag. Suspekte oksidasepositive kolonier med spiralformede bevegelige staver ble primært identifisert som tilhørende slekten Campylobacter. Isolater som var positive i hippurathydrolysetesten, ble diagnostisert som C jejuni. Andre campylobacterarter ble identifisert i et fåtall tilfeller. Informasjon om utenlandsreise ble registrert som angitt på rekvisisjonsskjema.

Minste inhibitoriske konsentrasjon for erytromycin og ciprofloksacin ble bestemt med E-testreagenset (AB Biodisc, Solna, Sverige) på inokulert blodagar som ble inkubert over natten ved 42 ˚C i mikroaerofilt miljø. Isolatene ble kategorisert som sensitive (S), intermediære (I) eller resistente (R) ifølge anbefaling fra Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål (fotnote til tabell 1) (6). Resistensdata ble lagret i laboratoriets dataregister.

Tabell 1   Resistensandel for ciprofloksacin hos C jejuni og sammenheng med utenlandsopphold. Sør-Trøndelag 1998 – 99

Vis tabell

Resultat

I løpet av perioden 1998 – 99 ble det ved vår avdeling påvist C jejuni i avføringsprøve fra 296 pasienter. Dette gir en gjennomsnittlig insidensrate på ca. 55 per 100 000 personår. Samlet viste resultatene av resistensundersøkelsen at 69 (23 %) av pasientene var infisert med en ciprofloksacinresistent C jejuni-stamme (tab 1). Mange av bakteriestammene ble også undersøkt med lappe-diffusjonstesten som oftest blir benyttet ved norske laboratorier. Diffusjonsmetoden bekreftet E-testresultatene som er presentert i tabell 1 og tabell 2.

Tabell 2   Resistensandel for ciprofloksacin hos C jejuni ervervet utenlands. Sør-Trøndelag 1989 – 99

Vis tabell

Tabell 3   Resistensandel for erytromycin hos C jejuni og sammenheng med utenlandsopphold

Vis tabell

Informasjon om utenlandsreise eller ikke var angitt for 176 (60 %) av pasientene. Av disse var i alt 121 pasienter mest sannsynlig smittet under opphold utenlands. Resistensandelen for ciprofloksacin for pasientene smittet utenlands var høy (46 %). Høyest resistensandel ble funnet hos pasienter som var smittet i Sør-Europa (særlig Spania), fulgt av asiatiske og afrikanske land (tab 2). Fra samtlige 55 pasienter som med sikkerhet var smittet i Norge, ble det isolert ciprofloksacinfølsom C jejuni. For 120 av de 296 pasientene manglet informasjon om sannsynlig smittested.

Erytromycinresistens ble funnet hos en av de 296 C jejuni-stammene. Pasienten hadde vært turist i Israel. Enkelte stammer var intermediært følsomme for erytromycin. Den kliniske betydningen av dette funnet er usikker.

Det ble isolert andre campylobacterarter (hovedsakelig Campylobacter coli) fra 12 pasienter i løpet av perioden. Ingen av disse isolatene var resistente for erytromycin, mens fem isolater var resistente for ciprofloksacin.

Diskusjon

Nesten en firedel av alle C jejuni-isolatene fra pasienter med campylobacteriose i Sør-Trøndelag var resistente for ciprofloksacin. Ved en undersøkelse fra Oslo-regionen for ti år siden ble det ikke funnet noen ciprofloksacinresistente stammer, verken fra innenlands- eller utenlandssmittede (7), mens data tilsvarende våre nylig er rapportert fra Statens institutt for folkehelse (8). Følgelig har det de senere år funnet sted en dramatisk resistensutvikling for ciprofloksacin. I vår undersøkelse var det ingen ciprofloksacinresistente isolater fra pasienter som med sikkerhet var smittet innenlands. Problemene med ciprofloksacinresistent C jejuni i Norge er derfor inntil videre forårsaket av innførte stammer.

For 120 (40 %) av pasientene manglet opplysning om smittested. Opplysing om antatt smittested er viktig både for vurdering av mulig etiologi og resistensprofil. Det er derfor viktig at slik opplysning angis på prøverekvisisjonen. Den høye andel av ciprofloksacinresistente isolater der opplysning om smittested manglet i vårt materiale, tyder på at en betydelig andel av disse pasientene var smittet utenlands.

Siden 1980-årene er fluorokinoloner blitt mer og mer brukt i mange land. Parallelt med dette har det kommet rapporter om resistensutvikling for kinoloner i mange bakteriearter. Spesielt kom det raskt resistensutvikling blant campylobacterarter. Således ble det på slutten av 1990-årene rapportert en prevalens på over 80 % i Spania (3). Disse forhold er åpenbart bakgrunnen for den høye andel av ciprofloksacinresistens vi fant i isolater fra pasienter smittet utenlands. Mer enn halvparten av isolater importert fra Sør-Europa (hovedsakelig Spania) og nærmere halvparten av isolater fra andre fjerne, men populære reisemål var kinolonresistente.

Enzymene gyrase og topoisomerase IV, begge nødvendige for danningen av bakteriekromosomet, er målmolekyler for fluorokinoloner. Resistens skyldes punktmutasjoner i genene som koder for disse enzymene. Mutasjonene forekommer med særlig høy frekvens hos campylobacterarter, og de resistente mutantene blir effektivt selektert ved behandling med kinoloner slik at mutantene får mulighet for videre vekst. Under behandling av pasienter med campylobacteriose er det beskrevet opptreden av resistente mutanter allerede etter en dags behandling (9), og 20 – 30 % av behandlede pasienter kan deretter skille ut den resistente bakterievarianten (10). Menneskers bidrag til resistensutviklingen har vært omfattende. I mange land har kinoloner vært benyttet relativt ukritisk og i svært store mengder i humanmedisin. Eksempelvis var salget av kinoloner i Spania utenfor sykehus 21 DDD/1 000 personer/dag i 1997 (11), mens bruken av kinoloner i norsk humanmedisin var 0,32 DDD/1 000 person/dag i 1999 (12, 13).

I flere land har kinoloner vært gitt til produksjonsdyr. Denne praksisen har vært sammenfallende i tid med økende forekomst av kinolonresistens i humane campylobacterisolater (14). Bruk av molekylære metoder til subtyping av campylobacterisolater har dokumentert betydningen av kinolonbruk hos fjærfe for resistensutviklingen i humane isolater (15). I USA angis bruk av kinoloner i fjærfeproduksjon å være hovedårsaken til den økte forekomsten av resistens hos innenlandssmittede personer (15). I Norge ble bruk av kinoloner til husdyr redusert fra 22 kg til 15 kg i perioden 1995 – 99 (16), og i terapianbefalingen fra Statens legemiddelkontroll fra 1998 ble bruk av kinoloner til produksjonsdyr frarådet (17). Det lave forbruk av kinoloner i Norge kan forklare hvorfor resistensutviklingen har vært beskjeden her.

Kinoloner har vært mye brukt til profylakse og behandling av turistdiaré. Høy frekvens av kinolonresistent Campylobacter i mange land og den raske utviklingen av resistens hos denne bakterien, også under pågående behandling, er argumenter mot slik bruk av kinoloner.

Bare en av 296 C jejuni-stammer, og ingen andre campylobacterarter, var resistent for erytromycin i vårt materiale. Gjennomgående opptrer erytromycinresistens mindre hyppig enn kinolonresistens hos C jejuni, men ble funnet i inntil 7,3 % av isolater i Spania (3), 0 – 31 % av C jejuni-/C coli-isolater i Thailand (4), og hos 4 % av norfloksacinresistente C jejuni-/C coli-isolater i Sverige (5). Erytromycinresistens forekommer oftere hos C coli enn hos C jejuni. I Spania angis 34,5 % av humane C coli-isolater å være erytromycinresistente (18). Det er viktig å være oppmerksom på problemene med interaksjon hos pasienter som samtidig får ciklosporin og erytromycin. I enkelte kliniske tilfeller kan det være aktuelt å utvide resistenstestingen til å omfatte et større antall antibiotika.

Lappe-diffusjonsmetoden er en billigere metode for resistenstesting enn E-test. Ved testing av Campylobacter var resultatene ved bruk av denne metoden i overensstemmelse med det vi fant ved bruk av E-test. Lappe-diffusjonsmetoden bør imidlertid utprøves ytterligere før den benyttes til rutinemessig resistenstesting (19).

Konklusjon

For 296 pasienter fra Sør-Trøndelag med campylobacteriose forårsaket av C jejuni var 23 % av isolatene ciprofloksacinresistente. Det var en klar sammenheng mellom resistens og utenlandsopphold. Hos sikkert innenlandssmittede ble det ikke påvist ciprofloksacinresistens. Bare ett av C jejuniisolatene var resistent for erytromycin. I de tilfeller av campylobacteriose hvor antibiotikabehandling er indisert, bør erytromycin fortsatt være førstevalg.

Litteratur

1.

Hasseltvedt V, Kapperud G. Campylobacteriose i Norge i 1999. MSIS-rapport 2000; 28: 31.

2.

Nachamkin I, Engberg J, Møller Aarestrup F. Diagnosis and antimicrobial susceptibility of campylobacter species. I: Nachamkin I, Blaser MJ, red. Campylobacters. 2. utg. Washington: ASM Press, 2000: 69 – 88.

3.

Ruiz J, Goûi P, Marco F, Gallardo F, Mirelis B, Jiminez De Anta T et al. Increased resistance to quinolones in Campylobacter jejuni: a genetic analysis of gyrA gene mutations in quinolone-resistant clinical isolates. Immunol 1998; 42: 223 – 6.

4.

Hoge CW, Gambel JM, Srijan A, Pitarangsi C, Echeverria P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isolated in Thailand over 15 years. Clin Infect Dis 1998; 26: 341 – 5.

5.

Sjögren E, Lindblom GB, Kaijser B. Norfloxacin resistance in Campylobacter jejuni and Campylobacter coli isolates from Swedish patients. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 257 – 61.

6.

Digranes A, Melby KK, red. Susceptibility testing of bacteria and fungi. Report from ”The Norwegian working group on antibiotics”. Scand J Infect Dis 1997; 34 (suppl 103): 1 – 36.

7.

Kapperud G, Lassen J, Ostroff SM, Aasen S. Clinical features of sporadic Campylobacter infections in Norway. Scand J Infect Dis 1992; 24: 741 – 9.

8.

Aavitsland P, Leegaard T. Kinolonresistens hos Campylobacter jejuni skyldes antibiotika til dyr. Resistens 1999; 3: 7 – 8.

9.

Adler-Mosca H, Lüthy-Hottenstein J, Lucchini GM, Burnens A, Altwegg M. Development of resistance to quinolones in five patients with campylobacteriosis treated with norfloxacin or ciprofloxacin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 953 – 7.

10.

Ellis-Pegler RB, Hyman LK, Ingram RJH, McCarthy M. A placebo controlled evaluation of lomefloxacin in the treatment of bacterial diarrhoea in the community. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 259 – 63.

11.

Bremòn AR, Ruiz-Tovar M, Gorricho BP, de Torres PD, Rodrîguez RL. Non-hospital consumption of antibiotics in Spain: 1987 – 1997. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 395 – 400.

12.

Øydvin K, red. Legemiddelforbruket i Norge 1990 – 1994. Oslo: Norsk medisinaldepot, 1995.

13.

Øydvin K, red. Legemiddelforbruket i Norge 1995 – 1999. Oslo: Norsk medisinaldepot, 2000.

14.

Smith KE, Bender JB, Osterholm MT. Antimicrobial resistance in animals and relevance to human infections. I: Nachamkin I, Blaser MJ, red. Campylobacters. 2. utg. Washington: ASM Press, 2000: 483 – 95.

15.

Smith KE, Besser JM, Hedberg CW, Leano FT, Bender JB, Wicklund JH et al. Quinolone-resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, 1992 – 1998. N Engl J Med 1999; 340: 1525 – 32.

16.

Grave K, Rønning M. Forbruk av veterinære antibakterielle midler i Norge i perioden 1995 – 1999 med spesiell vekt på produksjonsdyr. Norsk Veterinærtidsskrift 2000; 112: 235 – 40.

17.

Roksvaag PO, red. Bruk av antibakterielle midler til produksjonsdyr. Nytt om legemidler 1998; 21 (suppl 1): 5 – 19.

18.

Sâenz Y, Zarazaga M, Lantero M, Gastaûares MJ, Baquero F, Torres C. Antibiotic resistance in Campylobacter strains isolated from animals, foods, and humans in Spain in 1997 – 1998. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 267 – 71.

19.

Gaudreau C, Gilbert H. Comparison of disc diffusion and agar dilution methods for antibiotic susceptibility testing of Campylobacter jejuni subsp. jejuni and Campylobacter coli. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 707 – 12.