Annonse
Annonse

Felles referanseområder for antiepileptika

Arne Reimers, Jon Andsnes Berg, Margrete Larsen Burns, Cecilie Johannessen Landmark Om forfatterne

Antiepileptika er grunnsteinen i behandlingen av epilepsi og brukes også ved en rekke andre indikasjoner. Serumkonsentrasjonsmåling av antiepileptika har hatt lang tradisjon som hjelpemiddel i behandling av epilepsi i Norge. Det finnes nå nye og oppdaterte nasjonale referanseområder for serumkonsentrasjoner av antiepileptika ved epilepsibehandling.

I 2016 var det ifølge Reseptregisteret 127 138 brukere av antiepileptika i Norge, det tilsvarer 24 brukere per 1 000 innbyggere (1). Forbruket øker hvert år, og veksten kommer hovedsakelig fra behandling av smerte og psykiske lidelser (2, 3). Bruken av disse midlene til behandling av epilepsi er stabil på et nivå på ca. 7 DDD/1 000 innbyggere/døgn (2).

På grunn av ugunstige farmakokinetiske egenskaper, uttalt interaksjonsproblematikk og smale terapeutiske vinduer kan serumkonsentrasjonsmåling være et nyttig hjelpemiddel i epilepsibehandlingen (4, 5). Referanseområdene for førstegenerasjons antiepileptika (introdusert til og med 1984) er i dag godt etablert og nokså like over hele verden, med bare få og små forskjeller laboratoriene imellom (5).

Etter 1984 er det kommet 15 nye antiepileptika på markedet. For noen av dem kan referanseområdene anses som like godt etablert som referanseområdene for første generasjon. For de nyere legemidlene finnes det lite publisert dokumentasjon. Bare unntaksvis foreligger det kliniske data som kan danne grunnlag for å definere referanseområder. Som konsekvens ser man større forskjeller både mellom laboratoriene og i vitenskapelige artikler. For noen av de nyeste antiepileptika finnes det foreløpig ikke preliminære forslag til referanseområder.

Oppdaterte, felles referanseområder i Norge

Norsk forening for klinisk farmakologi lanserte i februar 2015 Farmakologiportalen som en felles nasjonal nettportal for farmakologiske og toksikologiske analyser (6, 7). Som en naturlig konsekvens av dette er det ønskelig at laboratoriene som er representert i portalen bruker de samme referanseområdene. Dette muliggjør bedre samarbeid mellom laboratoriene og entydig tilbakemelding til rekvirentene. Felles nasjonale referanseområder er så langt blitt etablert for benzodiazepiner, z-hypnotika, opioider, og antikoagulantia (810).

Arbeidsgruppen for antiepileptika har nylig levert sin rapport til styret i foreningen. Den er basert på eksisterende referanseområder i Norge og en internasjonal konsensusrapport om bruk av terapeutisk legemiddelmonitorering (5) samt oppdatert informasjon fra litteraturen og utenlandske epilepsisentre. Arbeidsgruppen har på denne bakgrunn foretatt en totalvurdering, prioritert etter klinisk evidensgrad. En detaljert beskrivelse av arbeidsmetoden finnes i rapporten (11). Den er godkjent av styret i Norsk forening for klinisk farmakologi. De nye referanseområdene er dermed gjeldende, og oppføringene for de aktuelle substansene i Farmakologiportalen er oppdatert.

Som andre legemidler brukes antiepileptika ikke bare i monoterapi, men også i kombinasjon med hverandre eller med andre medisiner. Ved etablering av referanseområder ses det imidlertid bort fra mulige farmakodynamiske interaksjoner ved polyterapi. Som ved all legemiddelbehandling må derfor den kliniske vurderingen av pasienten være ledende for behandlingen.

En oversikt over gamle referanseområder og nye, oppdaterte nasjonale referanseområder finnes i tabell 1 (11). Referanseområdene gjelder prøver som er tatt medikamentfastende, det vil si like før neste ordinære dose og 12-24 timer etter forrige inntak. De fleste referanseområder foreslås videreført, eller bare finjustert. Rutinemessig måles totalkonsentrasjonen, men frie konsentrasjoner av høygradig proteinbundne legemidler kan måles på spesielle indikasjoner.

Tabell 1

Gamle referanseområder for antiepileptika i Norge og nye, felles referanseområder (11)1. Endringer er markert med kursivert og uthevet skrift






Antiepileptikum

Handelsnavn
(eksempel)

Innført

Gammelt referanseområde
(mikromol/l)

Nytt referanseområde
(mikromol/l)

Brivaracetam2

Briviact

2016

Eslikarbazepin

Zebinix

2010

30-100; 50-140; 10-100; 45-140

12–100

Etosuksimid

Suxinutin

1955

300-600

280-700

Felbamat

Taloxa

1993

125-250

125-250

Fenobarbital

Fenemal

1912

50-130

50-130

Fenytoin
Fritt fenytoin

Fenantoin

1938

40-80
ca. 10 %

40-80
ca. 10 %

Gabapentin

Neurontin

1994

20-120

20-120

Karbamazepin
Fritt karbamazepin

Tegretol

1962

15-45
24-33 % (= 4-12,5 mikromol/l)

15-45
24-33 % (= 4-12,5 mikromol/l)

Klobazam
Desmetylklobazam

Frisium

1984

0,1-1
1-10

0,1-1
1-10

Klonazepam

Rivotril

1973

60-220 nanomol/l

40-120 nanomol/l

Lakosamid

Vimpat

2009

10-40

10-40

Lamotrigin

Lamictal

1992

10-50; 10-60

10-50

Levetiracetam

Keppra

2000

30-240

30-240

Okskarbazepin3

Trileptal

1989

45-140; 50-140

12-140

Perampanel2

Fycompa

2012

0,25-2,85

Pregabalin

Lyrica

2004

10-30

10-35

Rufinamid2

Inovelon

2007

20-130

12-130

Stiripentol2

Diacomit

2008

15-95

Sultiam2

Ospolot

1960

5-35

Topiramat

Topimax

1995

15-60

6-30

Valproat
Fritt valproat

Orfiril

1967

250/300-600/700
ca. 10 %

300-700
ca. 10 %

Vigabatrin4

Sabrilex

1991

Zonisamid

Zonegran

1990

45-180

45-180

1 Ved etablering av referanseområder ses det bort fra mulige farmakodynamiske interaksjoner ved polyterapi. Som ved all legemiddelbehandling må derfor den kliniske vurdering av pasienten være ledende for behandlingen

2 Analyse er under utvikling og vil om kort tid kunne utføres ved Spesialsykehuset for epilepsi, Oslo universitetssykehus

3 Referanseområdet gjelder den aktive metabolitten likarbazepin (opprinnelig kalt monohydroksyderivat, MHD)

4 Vigabatrin er en irreversibel enzymhemmer og det er ikke etablert en direkte sammenheng mellom serumkonsentrasjon og klinisk effekt

Vi håper at harmoniseringen av referanseområdene for antiepileptika vil bidra til bedre pasientbehandling. Grundig dokumentasjon og forskning på nye antiepileptika i klinisk praksis vil kunne gi sårt tiltrengt kunnskap om farmakokinetisk variasjon når det gjelder klinisk effekt og toleranse, og føre til et enda bedre samarbeid mellom laboratoriene (12, 13).

Alle forfattere har vært med i arbeidsgruppen som har utarbeidet rapporten om de nye referanseområdene. Alle jobber ved laboratorieavdelinger som driver med analysevirksomhet. Ingen av forfatterne har direkte personlig økonomisk vinning av analysevirksomheten.

Vi takker farmasøyt Jan Borg Rasmussen, leder av klinisk-farmakologisk laboratorium ved Epilepsihospitalet Filadelfia, Dianalund, Danmark, for diskusjoner og gode innspill i prosessen.

1

Reseptregisteret. www.reseptregisteret.no (30.3.2017).

2

Baftiu A, Johannessen Landmark C, Rusten IR et al. Changes in utilisation of antiepileptic drugs in epilepsy and non-epilepsy disorders-a pharmacoepidemiological study and clinical implications. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72: 1245 - 54. [PubMed][CrossRef]

3

Landmark CJ, Fossmark H, Larsson PG et al. Prescription patterns of antiepileptic drugs in patients with epilepsy in a nation-wide population. Epilepsy Res 2011; 95: 51 - 9. [PubMed][CrossRef]

4

Landmark CJ, Johannessen SI, Tomson T. Dosing strategies for antiepileptic drugs: from a standard dose for all to individualised treatment by implementation of therapeutic drug monitoring. Epileptic Disord 2016; 18: 367 - 83. [PubMed]

5

Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF et al. Antiepileptic drugs–best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: 1239 - 76. [PubMed][CrossRef]

6

Farmakologiportalen. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. www.farmakologiportalen.no (18.5.2017).

7

Karlsen Bjånes T, Mjåset Hjertø E, Lønne L et al. Pharmacology Portal: An Open Database for Clinical Pharmacologic Laboratory Services. Clin Ther 2016; 38: 222 - 6. [PubMed][CrossRef]

8

Farmakologiportalen. Nasjonale referanseområder - prosjektrapporter: http://www.farmakologiportalen.no/nasjonale_referanseomrader/ (30.3.2017).

9

Helland A, Berg JA, Gustavsen I et al. Serumkonsentrasjonsmålinger av vanedannende legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 400 - 2. [PubMed][CrossRef]

10

Lundgaard H, Dyrkorn R, Stokes CL et al. Tryggere behandling med serumkonsentrasjonsmåling av de nye antikoagulasjonsmidlene? Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 1556 - 60. [PubMed][CrossRef]

11

Farmakolgiportalen. Felles nasjonale referanseområder for antiepileptika. http://www.farmakologiportalen.no/attachment.ap?id=13. (3.5.2017).

12

Svendsen T, Brodtkorb E, Baftiu A et al. Therapeutic Drug Monitoring of Lacosamide in Norway: Focus on Pharmacokinetic Variability, Efficacy and Tolerability. Neurochem Res 2017;  E-publisert 27.3.. [PubMed]

13

Svendsen T, Brodtkorb E, Reimers A et al. Pharmacokinetic variability, efficacy and tolerability of eslicarbazepine acetate-A national approach to the evaluation of therapeutic drug monitoring data and clinical outcome. Epilepsy Res 2017; 129: 125 - 31. [PubMed][CrossRef]

Kommentarer

(2)

Bernt A Engelsen

Undertegnede forstår hensikten med referanseområder for antiepileptika, men ikke hvorfor de må være felles i betydning nasjonale. Hensikten med at de er oppdaterte (bl.a. reduksjoner i øvre referanseverdi) er også litt uklar for meg. Det hevdes at dette vil «bidra til bedre pasientbehandling», også det er uklart dokumentert for meg.

Arne Reimers

Takk til Bernt Engelsen for gode innspill som gir oss anledning til å utdype noen poeng. Svar på de fleste av Engelsens spørsmål finnes i rapporten som ligger ut på farmakologiportalen (1), og som vi henviser til i vårt innlegg i Tidsskriftet.

Siste artikler om Klinisk farmakologi

Annonse
Annonse